Traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie des carcinomes du cavum de type ucnt. Résultats carcinologiques et évaluation de la morbidité du traitement à propos de 61 cas

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Scientext 2010 (E)

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Traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie des carcinomes du cavum de type ucnt. Résultats carcinologiques et évaluation de la morbidité du traitement à propos de 61 cas

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Agnès TUTIN et Francis GROSSMANN

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Sommaire SOMMAIRE LISTE DES ABREVIATIONS LISTE DES TABLEAUX LISTE DES FIGURES INTRODUCTION DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES ACTUALITES SUR LES TUMEURS DES VOIES AERO-DIGESTIVES SUPERIEURES ETUDE DES FACTEURS PRONOSTIQUES ETUDE CLINIQUE MATERIELS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSIONS BIBLIOGRAPHIE ANNEXES TABLE DES MATIERES Liste des abréviations 5FU 5 Fluoro-uracile ADN Acide désoxyribonucléique AMAP Adénopathie maligne en apparence primitive AMM Autorisation de mise sur le marché BPTM Bucco-pharyngectomie trans-mandibulaire BSCC Basaloid squamous cell carcinoma CHEP Crico-hyoïdo-épiglottopexie CHP Crico-hyoïdopexie CHU Centre hospitalo-universitaire CIMO Classification internationale des maladies oncologiques CK Cytokératine DThdPase Thymidine phosphorylase E + Embole ( s ) positif ( s ) ECG Electro-cardiogramme EFR Epreuves fonctionnelles respiratoires EGF Epidermal growth factor EGFR Epidermal growth factor receptor EORTC European organisation for research and treatment of cancer et al. et alii FNCLCC Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer GPSI Glosso-pelvi-symphysectomie Gy Gray HPV Human papilloma virus HSV Herpes simplex virus IRM Imagerie par résonance magnétique loge HTE loge hyo-thyro-épiglottique LT Laryngectomie totale N-CAM Neural cell adhesion molecule OMS Organisation mondiale de la santé ORL Oto-rhino-laryngologie PA Paquets-années PAS Periodic acid Schiff PCNA Proliferating cell nuclear antigen PDSC Poor differentiated squamous carcinoma PLT Pharyngo-laryngectomie totale RAR bêta Récepteurs à l' acide rétinoïque bêta RTOG Radiation Therapy Oncology Group SAG Sillon amygdalo-glosse SCC Squamous cell carcinoma SNOMED Systematized Nomenclature of Medicine TDM Tomodensitométrie TEP-FDG Tomographie par émission de positons au 18- fluoro-désoxyglucose TNM Tumor Node Metastasis UCNT Undifferentiated carcinoma of the nasopharyngeal type UICC Union internationale contre le cancer VADS Voies aéro-digestives supérieures VEGF vascular endothelial growth factor Liste des tableaux Tableau 1 : Survie des populations cas et témoins . Tableau 2 : Survie globale par localisation anatomique . Tableau 3 : Survie globale en fonction du stade T . Tableau 4 : Survie globale en fonction du stade N . Tableau 5 : Survie globale des patients en rechute et des patients opérés en première intention . Tableau 6 : Evolution des patients en fonction de l' exérèse carcinologique . Liste des figures Figure 1 : Carcinome basaloïde pur ( x 100 ) . Figure 2 : Carcinome Basaloïde pur ( x 300 ) . Figure 3 : Carcinome basaloïde squameux . Figure 4 : Antécédents de la population cas . Figure 5 : Répartition anatomique des lésions tumorales ( n = 49 ) . Figure 6 : Répartition des tumeurs en fonction du stade T ( n = 49 ) . Figure 7 : Répartition des tumeurs en fonction du stade N ( n = 49 ) . Figure 8 : Tumeurs de l' oropharynx et cavité buccale , répartition en fonction du stade T ( n = 18 ) . Figure 9 : Tumeurs de l' hypopharynx , répartition en fonction du stade T ( n = 20 ) . Figure 10 : Tumeurs du larynx , répartition en fonction du stade T ( n = 8 ) . Figure 11 : Comparaison de l' évolution des populations cas et témoins . Figure 12 : Comparaison des causes de décès des populations cas et témoins . Figure 13 : Comparaison de la survie globale des populations cas et témoins . Figure 14 : Comparaison de la survie spécifique des populations cas et témoins . Figure 15 : Comparaison de la survie sans rechute des populations cas et témoins . Figure 16 : Comparaison de l' évolution des localisations oropharyngées . Figure 17 : Comparaison de l' évolution des localisations hypopharyngées . Figure 18 : Comparaison de l' évolution des localisations laryngées . Figure 19 : Comparaison de la survie spécifique des localisations oropharyngées et cavités buccales , cas / témoins . Figure 20 : Comparaison de la survie globale des localisations hypopharyngées , cas / témoins . Figure 21 : Comparaison de la survie spécifique des localisations laryngées , cas / témoins . Figure 22 : Comparaison de la survie spécifique des BSCC par localisation anatomique . Figure 23 : Comparaison de la survie spécifique des SCC par localisation anatomique . Figure 24 : Comparaison de l' évolution des populations T1-T2 . Figure 25 : Comparaison de l' évolution des populations T3-T4 . Figure 26 : Comparaison de la survie sans rechute des T1-T2 , cas / témoins . Figure 27 : Comparaison de la survie spécifique des T3-T4 , cas / témoins . Figure 28 : Comparaison de l' évolution des populations N0 . Figure 29 : Comparaison de l' évolution des populations N1 à N3 . Figure 30 : Comparaison de la survie spécifique des populations N1-N3 , cas / témoins . Figure 31 : Comparaison de l' évolution des populations opérées en rechute post-radique . Figure 32 : Comparaison de l' évolution des populations traitées par chirurgie première . Figure 33 : Comparaison de la survie globale des patients opérés en situation de rechute après radiothérapie , cas / témoins . Figure 34 : Comparaison de la survie spécifique des patients traités par chirurgie première , cas / témoins . Figure 35 : Comparaison de la survie spécifique des patients opérés en première intention et des patients opérés en situation de rechute , chez les cas . Figure 36 : Comparaison de la survie spécifique des patients opérés en première intention et des patients opérés en situation de rechute , chez les témoins . Figure 37 : Comparaison de la survie spécifique des patients ayant une tumeur avec embole ( s ) , cas / témoins . Figure 38 : Comparaison de la survie spécifique en fonction du contingent basaloïde de la tumeur . INTRODUCTION Les cancers des voies aéro-digestives supérieures ( VADS ) occupent la 4ème place des causes de décès dans le monde et chaque année 500 000 nouveaux cas apparaissent . Les progrès thérapeutiques réalisés ces dernières années permettent d' intégrer aux nécessités carcinologiques les dimensions esthétiques et fonctionnelles . Mais les outils , chirurgie , radiothérapie et chimiothérapie , demeurent les mêmes depuis plus de vingt ans . La recherche d' une meilleure efficacité au prix du minimum de séquelles fonctionnelles reste toujours une équation difficile lors de la prise en charge individuelle . De nombreuses études tentent de valider des schémas thérapeutiques plus efficaces , et d' autres essaient d' identifier des critères prédictifs de réponse aux traitements et de pronostique . Mais cette recherche constante de meilleurs index thérapeutiques est un combat qui semble inégal , car nous savons tout simplement comment éviter l' apparition de la majorité des cancers des VADS . Les facteurs de risques sont connus depuis de nombreuses années . En effet , la cigarette est directement responsable de plus de 95 % des cancers des VADS . Le tabac et l' alcool sont à l' origine d' une mortalité et d' une morbidité en France considérable ( sans compter les dégâts socio-économiques et familiaux ) , qui nous place à la première place des pays industrialisés . Le meilleur traitement repose sur une politique de santé publique volontariste basée sur la prévention et l' information au sein de la population , et en particulier des jeunes . Malgré cela , le pronostic global des cancers des VADS reste toujours mauvais , avec toujours moins de 1 patient sur 2 , toutes localisations et tous stades confondus , qui peut espérer un contrôle de sa maladie à 5 ans . L' amélioration des chances de réponse aux traitements passe par la connaissance du cancer et de ses mécanismes intimes . De plus en plus de travaux tentent de rechercher des indicateurs pronostiques au sein même de la cellule cancéreuse , par l' étude des susceptibilités génétiques individuelles ou bien des processus de carcinogenèse . L' identification de ces mécanismes génétiques permettra peut-être de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques , afin d' obtenir un meilleur contrôle de la maladie et donc un meilleur pronostic global . En ORL , les carcinomes épidermoïdes , représentent 95 % des tumeurs , et nous savons que le pronostic est lié à la localisation , au stade TNM , à l' aspect macroscopique de la tumeur et à la qualité du traitement , mais l' agressivité intrinsèque des carcinomes épidermoïdes n' est pas encore prévisible . Il y a moins de vingt ans , Waine et al. [ 1 ] décrivait une forme atypique de carcinome épidermoïde touchant la muqueuse des VADS : le carcinome basaloïde squameux ( basaloïd squamous cell carcinoma en anglais , ou BSCC ) . D' emblée cette nouvelle entité histologique semblait avoir un mode évolutif et un pronostic moins favorable que les carcinomes épidermoïdes classiques . De nombreuses études sont venues confirmer ces hypothèses et d' autres remettent en question le caractère péjoratif du pronostic des BSCC . Or , toutes ces études ont en commun le faible effectif de patients et donc la faible puissance statistique des résultats . Cette entité histopathologique de découverte récente est rare puisque environ 200 cas pour les VADS ont été décrits jusqu'à présent . Il paraît donc difficile pour les auteurs d' affirmer le caractère péjoratif du pronostic du carcinome basaloïde squameux , tant les effectifs de patients rapportés par leurs études sont faibles . Pour notre part , nous avons été amenés à traité plusieurs dizaines de patients pour un carcinome basaloïde des VADS . Si pour certains le pronostic était comparable aux patients traités pour un carcinome épidermoïde , d' autres avaient eu une évolution marquée par un décès précoce . Il nous a paru important de déterminer si ces décès étaient en relation avec le carcinome basaloïde squameux et si la survie d' une telle population était significativement plus péjorative que celle des patients traités pour un carcinome épidermoïde . En effet , si cette entité histopathologique apparaissait être un critère pronostique à part entière , cela induirait des modifications dans notre prise en charge globale . Cette étude clinique a donc pour but d' évaluer le pronostic et le mode évolutif propre à ces tumeurs , à partir d' une population de 49 patients atteints de carcinome basaloïde squameux des VADS dont nous avons comparé l' évolution et la survie à celle d' une population témoin de carcinome épidermoïde . L' appariement de chaque patient a été réalisé strictement selon la localisation anatomique initiale , le stade TNM , la séquence thérapeutique , le sexe , et dans la majorité des cas , l' âge , la date de prise en charge et l' aspect macroscopique de la tumeur . Il s' agit du plus grand effectif de carcinomes basaloïdes squameux décrit jusqu'à présent . Après avoir rappelé des données générales concernant l' épidémiologie , le diagnostic et la thérapeutique des cancers des voies aéro-digestives supérieures , nous ferons le point sur les critères pronostiques validés ou discutés en cancérologie ORL . Nous étudierons ensuite à partir de notre propre série l' évolution et le pronostic des carcinomes basaloïdes squameux , pour proposer une conduite à tenir thérapeutique et un suivi adaptés . DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES Actualités sur les tumeurs des voies aéro-digestives supérieures I. Epidémiologie 1 ) Fréquence : Les cancers des VADS représentent en France 10 à 12 % de la totalité des cancers . On diagnostique chaque année en France plus de 15000 nouveaux cas chez l' homme et environ 2000 nouveaux cas chez la femme [ 2 ] . Même s' il existe une amorce d' inflexion de l' incidence des cancers des VADS [ 2 ] , ils restent responsables de près de 9000 décès chaque année , soit près de 7 , 5 % de la mortalité par cancer . L' âge au diagnostic est le plus souvent compris entre 45 et 75 ans avec un pic de fréquence entre la sixième et la septième décade . L' âge moyen au diagnostic diminue actuellement pour se rapprocher des 60 ans . La prédominance masculine nette ( 90 % ) à tendance à diminuer en raison de l' augmentation de la consommation de tabac chez les femmes . 2 ) Facteurs de risque : En France , le tabac et l' alcool sont les deux principaux facteurs de risques des cancers des VADS . Le tabac est un carcinogène reconnu , responsable chaque année de 2 millions de nouveaux cas de cancers dans le monde . Le lien épidémiologique avec les cancers des VADS est évident puisqu' il existe seulement 2 % de patients non-fumeurs ( localisations rhino-sinusiennes et rhinopharyngiennes exclues ) . Le risque est influencé par la quantité consommée chaque jour mais encore plus par la durée d' intoxication . Une consommation de plus de 20 cigarettes par jour est retrouvée dans les 2 / 3 des cas . Le rôle de l' alcool dans la carcinogenèse est difficile à établir . Chez l' animal , il n' est pas cancérigène . En revanche chez l' homme il est clairement responsable d' un excès de risque de cancer sans qu' une action cancérigène directe n' ait été démontrée . Le risque ne dépend pas du type de boisson , en revanche il augmente avec la dose ingérée quotidiennement sans effet seuil . Dans les cancers des VADS , il agit comme un co-carcinogène avec le tabac , car c' est surtout la synergie alcool-tabac qui en constitue le principal facteur de risque . D' autres facteurs de risques existent , en particulier l' exposition professionnelle aux hydrocarbures polycycliques pour les cancers de la bouche et du larynx , les facteurs irritatifs locaux ( dentier ... ) , la mauvaise hygiène bucco-dentaire ou l' hérédité . 3 ) Les lésions précancéreuses : Les cancers des VADS se développent sur des lésions précancéreuses dans 5 à 10 % des cas : dysplasie muqueuse , leucoplasie , plus rarement érythroplasie ou kératose villeuse . Ces lésions imposent toujours une biopsie et une surveillance étroite . II . Modalités d' extension des cancers des VADS 1 ) Histoire naturelle des cancers des VADS Il s' agit d' une maladie d' évolution loco-régionale . La tumeur évolue de proche en proche , infiltrant de façon centripète la zone anatomique atteinte , avec plus ou moins de facilité . En effet , il existe des barrières anatomiques à l' extension tumorale ( os , cartilages , ligaments , fascias ) , et des structures facilitant au contraire sa progression ( fibres musculaires , gaines nerveuses ou vasculaires ) . La lymphophilie des cancers en ORL est importante mais variable ( très faible pour les cancers du plan glottique , maximum pour les cancers de l' hypopharynx ) . Les ganglions le plus souvent atteints sont ceux du groupe sous-digastrique pour les cancers de l' oropharynx et de l' hypopharynx . Pour les cancers de la cavité buccale , le premier relais ganglionnaire est sous-mentonnier et sous-mentonnier et sous-mentonnier et sous-maxillaire . Le nombre et la taille sont corrélés au pronostic de la maladie . Le risque métastatique global en cancérologie ORL est de 15 % environ . Les localisations secondaires les plus fréquentes sont pulmonaires , puis hépatiques et osseuses . Les patients présentent tous un risque très important de développer un cancer synchrone ( 10 à 15 % ) ou métachrone . Ceux -ci doivent être recherchés lors du bilan initial ou de la surveillance . 2 ) L' oropharynx : L' extension des cancers de l' oropharynx dépend du site anatomique atteint initialement mais cette localisation ne présente pas à proprement parlé de barrière anatomique à l' extension tumorale : - Loge amygdalienne : la face interne de la branche montante de la mandibule constitue une extension latérale possible . L' extension se fait également en bas et en dedans vers le sillon amygdalo-glosse ( SAG ) et la base de la langue . - Base de langue : l' évolution se fait rapidement vers l' avant ( plancher buccal et muscles intrinsèques ) , latéralement ( SAG et loges amygdaliennes ) et vers l' arrière ( vallécules et épiglotte ) . - Vallécules : l' extension se fait le plus souvent vers l' épiglotte en arrière et la base de la langue en avant . La membrane hyo-épiglottique , en avant , constitue une barrière anatomique à l' extension tumorale . Lorsque celle -ci est dépassée , la loge hyo-thyro-épiglottique ( loge HTE ) peut être envahie , modifiant alors l' attitude thérapeutique . Les cancers de l' oropharynx sont très lymphophiles . Ils envahissent le plus fréquemment en premier le ganglion sous-digastrique ipsi-latéral . 3 ) L' hypopharynx : Ses modalités d' extension pour les différents sites anatomiques sont : - Les sinus piriformes : l' extension se fait vers le haut ( région des trois replis et margelle laryngée ) et vers le bas ( bouche de l' oesophage ) . Le mur pharyngo-laryngé , constitué des cartilages du larynx , représente une barrière d' extension locale . Lorsque celui -ci est atteint , la tumeur peut bloquer l' articulation crico-aryténoïdienne et provoquer une immobilité de l' hémi-larynx ipsi-latéral ipsi-latéral . - La paroi postérieure : l' extension se fait en « tache d' huile » car le plan osseux vertébral est une importante barrière d' extension . Elle s' accompagne souvent d' une atteinte du fascia pré-vertébral . - Le rétro-cricoïde : vers la bouche de l' oesophage en bas et la margelle laryngée en avant et en haut . Les cartilages thyroïde et cricoïde limitent l' extension en avant . La lymphophilie de ces tumeurs est très importante . Lors du diagnostic initial , une adénopathie est présente dans deux cas sur trois . Les chaînes lymphatiques qui drainent le sinus piriforme suivent le trajet des pédicules laryngés supérieurs et franchissent en dehors la membrane hyo-thyroïdienne pour atteindre les premiers relais ganglionnaires sous-digastriques et sus-omohyoïdiens . Les tumeurs de l' hypopharynx ont le plus fort taux de dissémination métastatique parmi les cancers des VADS , soit 15 à 20 % . 4 ) Le rhinopharynx ( ou cavum ) : Le cavum représente un site anatomique lymphophile et se draine dans les territoires jugulo-carotidiens ( sous-digastriques ) et rétro-spinaux . Les limites osseuses postéro-supérieures sont une barrière importante à l' extension tumorale . En revanche les parois latérales représentent une zone de faiblesse et l' extension peut se faire vers les espaces para-pharyngés . La particularité épidémiologique des cancers du cavum est l' absence de corrélation à l' intoxication alcoolo-tabagique . Il s' agit d' un cancer de l' homme jeune , lié à l' Epstein Barr virus . L' anatomo-pathologie est également différente , car on retrouve une majorité de carcinomes indifférenciés ( UCNT ) , quelques fois des carcinomes différenciés ou des lymphomes . 5 ) Le larynx : Les lymphatiques endolaryngés sont peu développés dans la région glottique , ce qui explique leurs bons pronostics . Le pédicule supérieur draine la région sus-glottique vers la chaîne jugulo-carotidienne supérieure . Le pédicule antérieur draine le réseau sous-glottique vers les chaînes jugulo-carotidiennes moyennes et pré-laryngées . Le pédicule postérieur draine le réseau sous-glottique vers la chaîne récurrentielle . L' anatomie endolaryngée conditionne les modalités évolutives des cancers par l' existence de zones de résistances naturelles aux extensions et des points de faiblesses : - Zones de résistance : Les cartilages thyroïde et cricoïde forment une barrière efficace à l' extension extra laryngée . De même , le toit de la loge HTE , la membrane hyo-épiglottique , représente une limite anatomique à l' extension tumorale vers le haut . Vers le bas , le cône élastique représente une barrière d' extension aux cancers du ventricule et de l' espace para-glottique . - Zones de faiblesse : Au niveau de la commissure antérieure , l' absence de périchondre interne favorise l' extension en avant . La membrane crico-thyroïdienne permet une extension tumorale extra-laryngée des tumeurs glotto-sous-glottiques . La face laryngée de l' épiglotte , traversée d' orifices cribiformes , et le ligament thyro-épiglottique sont des points de faiblesse pour l' extension tumorale vers la loge HTE . Du fait de la faible lymphophilie , le taux de métastase pour cette région est inférieur à 5 % . Pour l' épiglotte et la margelle laryngée , deux sous-localisations anatomiques du larynx , l' évolution n' est pas du tout comparable a celles de l' endolarynx . En effet , ils présentent la même lymphophilie que les localisations hypopharyngées . Leurs traitements et leurs pronostics sont de fait différents . Pour cette étude clinique , la margelle laryngée et l' épiglotte sus-hyoïdienne seront apparentées à deux sous-localisations de l' hypopharynx . III . Anatomo-pathologie 1 ) Les tumeurs malignes épithéliales : 1-a Le carcinome in situ : Il s' agit d' une lésion pré-invasive , c' est un carcinome intra-épithélial . Il n' existe pas de franchissement de la membrane basale . 1-b Le carcinome épidermoïde ( ou malpighien ) : Dans sa forme invasive , il représente 90 à 95 % des cancers des VADS ( localisations rhino-sinusiennes et rhinopharynx exclus ) . Il existe 2 critères de différenciation qui sont : - la présence de kératine , soit dans le cytoplasme , soit au sein de la tumeur sous forme de globes cornés ; - la présence de ponts d' union inter-cellulaire . Plus la tumeur présente de kératine et de ponts d' union inter-cellulaire , plus elle est différenciée . On distingue ainsi des carcinomes épidermoïdes bien différenciés , moyennement différenciés et peu différenciés . 1-c Le carcinome adénoïde kystique : Il s' agit d' une tumeur développée aux dépents des cellules basales des canaux excréteurs des glandes salivaires . Elle se présente sous la forme de lobules comprennant de petites cellules rondes au rapport nucléo-cytoplasmique élevé . Il existe des formations pseudo-canalaires au sein de la tumeur . Les figures mitotiques sont rares ainsi que la présence d' envahissement lymphatique et d' engainement péri-nerveux . En périphérie des lobules , on retrouve des cellules myo-épithéliales ? -actine-muscle lisse et PS100 positives . Les colorations au PAS ( periodic acid Schiff ) et/ou au bleu alcalin sont négatives . On décrit trois formes de carcinome adénoïde kystique : tubulaire , cribiforme et solide . 1-d Le carcinome basaloïde squameux : Il s' agit d' une variante rare de carcinome épidermoïde , puisqu' il n' en représente que moins de 2 % des cas [ 3 ] . En 1991 il a été inclus dans la version corrigée de la classification histologique des tumeurs des voies aéro-digestives supérieures de l' Organisation Mondiale de la Santé ( OMS ) . Le carcinome basaloïde squameux ( BSCC ) , peut être pur ( carcinome basaloïde ) ou associé à un contingent malpighien d' importance variable . Pour les localisations ORL , il est très rare de trouver un carcinome basaloïde pur à 100 % . En effet , on retrouve quasiment toujours la présence ça ou là d' une plage de carcinome malpighien ou d' un globe corné . Dans la classification OMS des tumeurs du poumon il appartient aux carcinomes épidermoïdes lorsqu' il y est associé , et à la catégorie des carcinomes à grandes cellules ( large cell carcinoma ) lorsqu' il est pur . D' un point de vue histopathologique [ 1 , 3 , 4 , 5 , 6 ] ( figure 1 et 2 ) , la tumeur se présente sous la forme de massifs pleins à contours arrondis ou polycycliques , composés de petites cellules monomorphes disposées en palissade à la périphérie de ces lobules . Les cellules présentent un rapport nucléo-cytoplasmique élevé ( 7 - 8 / 10 ) et des noyaux ovales hyperchromatiques non nucléolés . De nombreuses figures mitotiques sont présentes ( 15 à 50 par 2 mm& 194;& 178; ) . On ne met pas en évidence de ponts d' union entre les cellules . Figure 1 : Carcinome basaloïde pur ( x 100 ) . Ces lobules peuvent être centrés par des foyers de nécrose de type comédonienne , et dans un tiers des cas on retrouve des images de rosettes dans les massifs cellulaires . Des espaces microkystiques d' aspect pseudocylindromateux sont souvent mis en évidence au sein de l' architecture cellulaire , après coloration au PAS ( periodic acid Schiff ) et/ou au bleu alcalin , avec présence de dépots de matériel basal . Le stroma périphérique contient beaucoup de fibroblastes et de cellules inflammatoires . Figure 2 : Carcinome Basaloïde pur ( x 300 ) . Figure 3 : Carcinome basaloïde squameux . Au sein de la tumeur cohabitent des plages de carcinome basaloïde et de carcinome épidermoïde plus ou moins bien différenciés , en pourcentage variable . Ce contingent malpighien , caractérisé par la présence de globes cornés et de cellules séparées par des ponts d' union inter-cellulaire , est le plus souvent moyennement à bien différencié ( figure 3 ) . A la périphérie de la tumeur , on peut retrouver des foyers de carcinome in situ . Les diagnostics différentiels histopathologiques sont : - le carcinome adénoïde kystique ; - le carcinome neuro-endocrine ; - le carcinome épidermoïde peu différencié ; - plus rarement , l' adénocarcinome à cellules basales ou le carcinome adéno-squameux . Pour aider au diagnostic positif de BSCC , l' analyse immuno-histochimique des tumeurs est souvent utile , parfois indispensable : - Les BSCC répondent positivement à l' immunomarquage par les anti-corps monoclonaux anti-cytokératines ( anti-CK ) 1 , 5 , 10 , 14 ( groupe 34 ? E12 ) . Les cytokératines 1 et 10 sont exprimées par les cellules kératinisantes des épithélium stratifiés malpighiens et les cytokératines 5 et 14 sont exprimées par les cellules basales de ces épithélium ( Catalogue La positivité à l' immunomarquage par les cytokératines du groupe 34 ? E12 n' est pas spécifique aux BSCC , puisque les SCC y répondent également positivement . - Les cellules n' expriment pas les marqueurs neuro-endocrines comme la chromogranine A , la synaptophysine et le CD56 ( N-CAM ) . La négativité de ces marqueurs permet d' éliminer un carcinome neuro-endocrine . - Le matériel basal est positif pour la laminine et le collagène de type IV . Si l' immuno-histochimie peut trancher en faveur d' un carcinome basaloïde squameux par rapport à un carcinome neuro-endocrine , il n' en est pas de même pour le différencier d' un carcinome adénoïde kystique . Ellis et Auclair [ 6 ] affirment que la positivité commune à un trop large panel de biomarqueurs ne permet pas de les différencier sur des seuls arguments histochimiques . Dans sa forme solide , le carcinome adénoïde kystique reste le diagnostic différentiel le plus difficile à écarter selon Coletta et al. [ 7 ] . Tsang et al. [ 8 ] a montré que la plupart des carcinomes adénoïdes kystiques de l' oesophage décrits dans la littérature répondaient aux critères histopathologiques du BSCC . Pour Abe et al. [ 5 ] la positivité pour la laminine et le collagène de type IV dans les espaces microkystiques des carcinomes basaloïdes , est l' élément le plus important pour éliminer un carcinome adénoïde kystique . Morice et Ferreiro [ 9 ] ont montré que la desmine et l' actine sont utiles pour différencier les deux tumeurs . Mais d' autres éléments peuvent trancher en faveur d' un BSCC par rapport à un carcinome adénoïde kystique comme la présence de plage de carcinome malpighien et de globes cornés , l' index mitotique élevé , les foyers de nécroses comédoniennes ou la présence de carcinome in-situ à la périphérie de la tumeur . Le diagnostic positif histologique repose en fait sur un faisceau d' arguments cliniques , architecturaux et immuno-histochimiques . 1-e Les autres tumeurs malignes épithéliales : On retrouve principalement des tumeurs à point de départ glandulaire : le carcinome muco-épidermoïde , l' adénocarcinome , le carcinome à cellules claires , le carcinome à cellules acineuses . 2 ) Les tumeurs malignes non épithéliales : Ce sont les lymphomes , les mélanomes et les sarcomes . IV . Diagnostic 1 ) Circonstances de découverte : Le diagnostic est le plus souvent évoqué devant une symptomatologie persistante chez un homme mûr alcoolo-tabagique : trouble de déglutition ( dysphagie ) , douleur ( de la simple gêne pharyngée à l' odynophagie ) , otalgie réflexe ( signe fonctionnel toujours recherché lors de l' interrogatoire ) , dysphonie ou dyspnée . Les autres signes d' appel peuvent être une tuméfaction cervicale , un trismus ou une altération de l' état général , dans d' autres cas la découverte est systématique à l' occasion d' un examen clinique . 2 ) Diagnostic positif : On pratique un examen clinique des VADS avec exploration de la cavité buccale , de l' oropharynx et , en laryngoscopie indirecte ( miroir ou naso-fibroscopie ) , de l' hypopharynx dans sa partie haute , et du larynx . La palpation des aires ganglionnaires recherche des adénopathies . 2-a Bilan clinique : La perte de poids du patient , ses antécédents et la quantification de son intoxication alcoolo-tabagique son notés . Un schéma de la lésion tumorale et des éventuelles adénopathies est réalisé . Un examen clinique général recherche des signes de localisations secondaires . 2-b Bilan endoscopique : On pratique une pan-endoscopie des VADS sous anesthésie générale . Elle comporte systématiquement un examen de la cavité buccale et de l' oropharynx , une hypopharyngoscopie , une laryngoscopie directe , une oesophagoscopie et une bronchoscopie . Elle permet de définir exactement les limites de la tumeur , de pratiquer des biopsies et de rechercher une localisation synchrone . 2-c Bilan d' imagerie : Le bilan d' imagerie est absolument nécessaire pour le bilan d' extension et la classification TNM de la tumeur . Il faut tout de même garder à l' esprit que la TDM et même l' IRM n' ont pas une grande spécificité pour le diagnostic des tumeurs des VADS [ 10 ] , en particulier lorsqu' il existe une suspicion de récidive après un traitement par radiothérapie . L' imagerie vient apporter des arguments complémentaires à la clinique et surtout à l' histologie . Le choix entre TDM et IRM dépend de plusieurs critères objectifs et subjectifs . L' IRM permet une meilleure appréciation de l' envahissement des parties molles ( graisse , muscles , nerfs ) [ 10 ] mais la TDM permet une analyse plus fine des structures osseuses ( mandibule , base du crâne ) . La TDM offre donc actuellement , pour le bilan des cancers des VADS , le meilleur rapport coût / bénéfice et la meilleure accessibilité . Le reste du bilan comportera une TDM thoracique ( ou à défaut une radiographie pulmonaire ) et une échographie abdominale à la recherche de localisations secondaires hépatiques . Une IRM vient systématiquement compléter le bilan s' il s' agit d' une lésion du cavum . En fonction de l' examen clinique , on réalisera une scintigraphie osseuse ou une TDM cérébrale . 2-d Place de la TEP-FDG : La place de la tomographie par émission de positons au 18 fluoro-désoxyglucose ( ou TEP-FDG ) dans le schéma diagnostique est en cours d' évaluation . Elle offre une image fonctionnelle qui témoigne de l' hyper-métabolisme cellulaire . Il s' agit d' un examen très sensible mais dont la spécificité ne permet pas le diagnostic de cancer en dehors d' un faisceau d' arguments clinico-radiologiques . L' examen n' est pas , en ORL , systématique dans le cadre du bilan d' extension . La Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer ( la FNCLCC ) a émis un rapport sur les recommandations pour l' utilisation de la TEP-FDG en cancérologie [ 11 ] en novembre 2003 , dans le cadre du programme « Standards , Options et recommandations » . Pour ce qui est des cancers des VADS , les recommandations globales sont les suivantes : - la TEP-FDG est une option dans la recherche d' un second cancer ; - option également pour le diagnostic différentiel entre tumeur bénigne et maligne , lorsque la biopsie ne peut être réalisée ; - option , pour la recherche de localisations à distance ( bilan d' extension ) ; - l' utilisation de la TEP-FDG pour disposer d' un facteur pronostique de la survie ou de la probabilité de récidive après traitement , relève de la recommandation ( situation d' exception ou indication spécifique dans le cadre de protocole ) De nombreuses études [ 12 , 13 , 14 ] , montrent que l' examen pratiqué dans le cadre du bilan clinique entraîne un reclassement du stade de la maladie ( 30 à 42 % des cas ) avec à la clé , une modification radicale de la thérapeutique initialement prévue ( 46 à 60 % ) . Pour 75 % des reclassements du stade tumoral , celui -ci est revu à la hausse . Il n' existe donc aucun standard en ORL et la TEP-FDG reste en cours d' évaluation pour le diagnostic ou le suivi des patients . 2-e Autres examens : On réalise un bilan biologique pré-thérapeutique , un ECG , des EFR en cas de chirurgie partielle laryngée ou d' antécédents broncho-pulmonaires . Une remise en état bucco-dentaire est effectuée lors d' une consultation de stomatologie . V. Classifications TNM La classification utilisée est celle de l' UICC 1997 [ 15 ] , en ORL elle est clinico-radiologique . Elle nécessite obligatoirement le trépied clinique / endoscopie / imagerie . 1 ) Classification T pour l' oropharynx et la cavité buccale : & 226;& 128;& 162; Tis : Carcinome in-situ ( commun à toutes les localisations ) . & 226;& 128;& 162; Tx : conditions minimales requises pour classer la tumeur , non obtenues ( commun à toutes les localisations ) . & 226;& 128;& 162; T1 : grand axe 2 cm . & 226;& 128;& 162; T2 : grand axe entre 2 - 4 cm . & 226;& 128;& 162; T3 : grand axe > 4 cm . & 226;& 128;& 162; T4 : tumeur extensive ( muscle , os , peau , ... ) . 2 ) Classification T pour l' hypopharynx : & 226;& 128;& 162; T1 : tumeur limitée à une région de l' hypopharynx . & 226;& 128;& 162; T2 : tumeur envahissant plus d' une région de l' hypopharynx ou une région voisine sans fixation de l' hémi-larynx . & 226;& 128;& 162; T3 : tumeur envahissant plus d' une région de l' hypopharynx ou une région voisine avec fixation de l' hémi-larynx . & 226;& 128;& 162; T4 : tumeur étendue aux cartilages ou aux parties molles . 3 ) Classification T pour le larynx : & 226;& 128;& 162; T1 : T limitée à la glotte ( a : une corde vocale , b : deux cordes vocales ) , à la sus-glotte ou à la sous-glotte , sans trouble de la mobilité . & 226;& 128;& 162; T2 : o Glotte : T limitée à la glotte avec diminution de la mobilité et/ou extension à la sus glotte et/ou à la sous glotte ; o Sus-glotte : T étendue à plus d' un site ou à un site adjacent sans fixation de la corde ; o Sous-glotte : T étendue à l' étage glottique . & 226;& 128;& 162; T3 : o Glotte : T avec corde fixée et/ou extension à l' espace para-glottique et/ou érosion du cartilage thyroïde ; o Sus-glotte : T avec corde fixée et/ou extension à l' espace para-glottique ou pré-épiglottique et/ou érosion du cartilage thyroïde ; o Sous-glotte : T avec corde fixée . & 226;& 128;& 162; T4 : glotte , sus-glotte , sous-glotte : T avec extension à travers le cartilage thyroïde , aux organes de voisinage . 4 ) Classification T pour le rhinopharynx : & 226;& 128;& 162; T1 : tumeur limitée au rhinopharynx . & 226;& 128;& 162; T2 : tumeur étendue aux tissus mous de l' oropharynx ou des fosses nasales . & 226;& 128;& 162; T3 : tumeur envahissant les structures osseuses ou les cavités aériennes de la face ( T4 avant TNM 1997 ) . & 226;& 128;& 162; T4 : tumeur avec extension intracrânienne , atteinte des nerfs crâniens , envahissement de la fosse infra-temporale , de l' orbite ou de l' hypopharynx . 5 ) Classification N et M : Pour les adénopathies régionales : & 226;& 128;& 162; N0 : absence de ganglion cliniquement ou radiologiquement métastatique . & 226;& 128;& 162; N1 : adénopathie homolatérale unique de diamètre inférieur à 3 cm . & 226;& 128;& 162; N2 a : adénopathie homolatérale unique de diamètre entre 3 et 6 cm . & 226;& 128;& 162; N 2b : adénopathies homolatérales de moins de 6 cm de diamètre . & 226;& 128;& 162; N 2c : adénopathies bi ou controlatérales de diamètre de moins de 6 cm . & 226;& 128;& 162; N3 : adénopathies de diamètre de plus de 6 cm . & 226;& 128;& 162; Nx : conditions minimales non requises pour classer les ganglions régionaux . Pour les localisations à distance : & 226;& 128;& 162; Mo : pas de signes de métastases à distance . & 226;& 128;& 162; M1 : présence de métastases à distance . & 226;& 128;& 162; Mx : conditions minimales non requises pour apprécier la présence de métastases . VI . Actualités sur les principes thérapeutiques : 1 ) Chimiothérapie : La chimiothérapie est utilisée de façon néo-adjuvante , concomitante ( à la radiothérapie ) ou bien dans le cadre de traitement palliatif . L' association sels de platine / 5 Fluoro-uracile ( 5FU ) est considérée comme le protocole de référence . A elle seule , la chimiothérapie ne constitue pas une thérapeutique pour les cancers des VADS . En fonction de son efficacité , elle va permettre dans le cadre d' un traitement néo-adjuvant , de sélectionner les tumeurs potentiellement répondeuses à la radiothérapie ( fonte > 80 % ) . Elle évite dans bon nombre de cas une sanction chirurgicale lourde , mais n' améliore pas le pronostic global . Deux études randomisées , l' une aux États-Unis portant sur 332 patients porteurs de tumeurs du larynx [ 16 ] et l' autre en Europe dans le cadre de l' European Organisation for Research and Treatment of Cancer ( EORTC ) sur 202 patients atteints de cancers de l' hypopharynx ou de la margelle laryngée [ 17 ] , confortent ce concept de préservation fonctionnelle et confirment que dans approximativement deux tiers des cas , et cela à 3 à 5 ans chez les patients en vie , un larynx en place peut être conservé . De nouvelles molécules appartenant à la famille des inhibiteurs de la thymidilate synthétase ( comme le 5FU ) sont en cours d' étude , de même que l' oxaliplatine qui optimise , par rapport au cisplatine , la potentialisation du 5FU ou bien l' association avec les taxanes . 2 ) Radiothérapie : La radiothérapie est un des deux traitements de référence en cancérologie ORL avec la chirurgie . Elle peut être réalisée directement au contact de la tumeur ( Curiethérapie interstitielle ) ou par voie externe ( transcutanée ) . 2-a Résultats de la radiothérapie externe : La radiothérapie externe a pour but le contrôle local avec préservation fonctionnelle . Si elle est généralement monofractionnée , la recherche constante d' une amélioration de la performance tend vers la mise au point de protocoles thérapeutiques variant le fractionnement et/ou l' étalement [ 18 ] . Un avantage significatif en terme de contrôle local et de survie sans récidive a été démontré par des essais randomisés [ 19 , 20 , 21 , 22 ] comparant une radiothérapie hyperfractionnée et/ou accélérée à une irradiation conventionnelle . L' essai 22851 de l' EORTC [ 23 ] qui a comparé , sur 511 patients porteurs de cancers de la sphère ORL ( hypopharynx exclu ) , un schéma accéléré à une irradiation conventionnelle a montré un taux de contrôle loco-régional de 15 % plus important dans le bras accéléré ( p = 0 , 015 ) . Il n' a pas été mis en évidence d' avantage pour l' un des bras en termes de survie spécifique ( p = 0 , 006 ) . Récemment , l' essai du Radiation Therapy Oncology Group ( RTOG ) [ 24 ] , qui comparait une irradiation standard , un schéma de radiothérapie hyperfractionnée et deux traitements accélérés dont l' un avec « surimpression » concomitante , a mis en évidence un avantage sur le taux de contrôle loco-régional à 2 ans ( 54 % contre 45 % ) en faveur du bras radiothérapie accélérée avec « surdosage » concomitant par rapport au traitement étalé classique , cependant sans augmentation significative de la survie globale . Les conclusions sont plus difficiles à donner pour les résultats en fonction du statut ganglionnaire . Les cancers N0 ou N1 traités par irradiation exclusive présentent un taux actuariel de survie à 5 ans de l' ordre de 80 à 90 % , et cela quel que soit le site de l' adénopathie envahie [ 25 ] . Il existe une relation dose / contrôle tumoral pour les adénopathies de plus de 3 cm [ 26 , 27 ] . En effet , des doses de l' ordre de 75 à 80 Gy sont nécessaires pour obtenir un contrôle local satisfaisant de ganglions de plus de 3 cm . En pratique , en présence d' adénopathies volumineuses ou de progression rapide , la surimpression doit être délivrée selon le principe du « surdosage » concomitant [ 28 ] et de préférence selon un schéma fractionné accéléré [ 23 , 29 ] . La persistance d' un ganglion résiduel non fixé après une dose de 50 Gy oriente vers un curage cervical fonctionnel . La mobilité ganglionnaire initiale influence également le contrôle local . 2-b Résultats de la chimio-radiothérapie : L' association chimiothérapie-radiothérapie , dans des protocoles alternés ou concomitants , apparaît plus prometteuse sur le plan du contrôle loco-régional que la chimiothérapie première suivie de radiothérapie [ 30 ] . L' objectif de cette association est de bénéficier des effets anti-tumoraux des deux types de traitement en essayant de ne pas augmenter la toxicité . Les associations de chimiothérapie et de radiothérapie ont permis une amélioration des taux de contrôle local et de survie globale dans les cancers solides . Cela a été démontré par de nombreux essais réalisés ces dix dernières années dans plusieurs localisations , notamment les tumeurs des voies aéro-digestives supérieures [ 31 , 32 ] et des bronches [ 33 ] . Le gain en terme de survie globale par rapport à la radiothérapie exclusive est de 8 à 13 % à 5 ans [ 32 , 34 - 37 ] . Des méta-analyses , comme celle de Pignon et al. [ 36 ] , ou des revues exhaustives critiques de la littérature , ont permis d' élaborer des principes de conduite à tenir [ 34 - 37 ] . Cependant , les protocoles d' association , les doses , et le fractionnement sont encore à l' étude [ 38 ] . Indépendamment des taux de contrôle local et de survie globale , les associations thérapeutiques peuvent trouver leur intérêt dans la préservation d' organe comme le larynx [ 39 ] . Pour ce qui est de l' association chimiothérapie-radiothérapie hyperfractionnée , les résultats sont discordants . Plusieurs études ont montré que l' addition d' une chimiothérapie à une irradiation hyperfractionnée et/ou accélérée dans les cancers de la tête et du cou était associée à une augmentation des taux de réponse et de survie [ 402 , 41 ] . Les mêmes résultats ont été obtenus dans les cancers bronchiques [ 42 ] . Cependant , un essai du RTOG dans les cancers du poumon et une étude allemande dans les cancers de la tête et du cou n' ont pas montré l' intérêt d' associer une chimiothérapie à une radiothérapie hyperfractionnée [ 43 , 44 ] . 2-c Nouvelles perspectives : Une récente innovation technologique , la radiothérapie conformationnelle , basée sur des concepts d' intensité de dose et de précision balistique , permettra probablement une amélioration significative du contrôle local . Cette technique permet en effet l' augmentation de la dose totale équivalente sur la tumeur sans effet sur la dose totale équivalente sur les structures saines à renouvellement lent . Elle permet alors le traitement de tumeurs radio-curables qu' à fortes doses cumulées , ou bien , les protocoles de ré-irradiation . Des essais en cours cherchent à établir les meilleurs protocoles d' association de chimio-radiothérapie en vu d' augmenter leurs index thérapeutiques . Les nouvelles perspectives dans ce domaine passent par une plus grande spécificité de la toxicité des drogues sur les cellules tumorales , par la minimisation du volume irradié et par l' augmentation des doses totales d' irradiation sur les tumeurs . Enfin , le développement actuel d' agents radioprotecteurs pour les tissus sains ( gemcitabine ) et d' agents radiosensibilisants pour les tumeurs ( inhibiteurs de l' epidermal growth factor receptor ou EGFR ) permettront une potentialisation des traitements par chimio-radiothérapie . 3 ) Chirurgie : L' évolution de la chirurgie durant ces vingt dernières années ne s' est pas fait tellement sur les techniques opératoires . En effet , l' essentiel des progrès réalisés tiennent à la meilleure prise en charge pré- et post-opératoire ( en particulier sur le plan nutritionnel ) et sur la diminution des séquelles fonctionnelles et esthétiques ( par les techniques de reconstruction ) . Par exemple , le nombre de laryngectomies totales réalisées dans les services d' ORL est en constante diminution , ce , au profit de la radiothérapie d' une part mais également au profit de chirurgies partielles comme la crico-hyoïdopexie ou bien la crico-hyoïdo-épiglottopexie . Ces techniques permettent une approche plus conservatrice , sans trachéostome , avec une phonation et une déglutition correcte . De même en chirurgie de l' oropharynx et de la cavité buccale , où les techniques de reconstruction par remplacement osseux à partir de lambeaux libres se sont développées . La prise en charge chirurgicale tend maintenant à répondre aux exigences carcinologiques , fonctionnelles et esthétiques . Etude des facteurs pronostiques La connaissance des facteurs pronostiques , bons ou mauvais , permet d' orienter les décisions thérapeutiques et le suivi des patients . Leur étude ne peut se faire qu' en terme de sous-population ( de site , de stade T et N , ou de critères histologiques ) . Mais au niveau de chaque patient , on ne saurait donner , à partir de savants calculs , un pronostic en terme de survie . Ces critères pronostiques doivent donner la tonalité du mode évolutif tumoral et guider ainsi sa conduite thérapeutique . I. Facteurs cliniques : 1 ) Terrain : L' âge et le sexe ne semble pas influencer la survie [ 45 ] , en revanche plusieurs études montrent que l' index de performance de Karnovsky est corrélé au taux de survie global [ 20 , 23 ] . L' hypoxémie chronique du fait de l' anémie ou d' une broncho-pneumopathie chronique est également un facteur prédictif de mauvaise réponse au traitement , en particulier à la radiothérapie [ 46 ] . Enfin , la poursuite du tabagisme , surtout pendant et après la radiothérapie , majore le risque de récidives locales et influence négativement la survie [ 47 ] . 2 ) Siège de la tumeur : Les différents sites anatomiques ont des pronostics différents . Ainsi pour tous les stades et toutes les sous-localisations confondus on retrouve [ 48 , 49 ] : - larynx : 50 à 60 % de survie à 5 ans ; - oropharynx : 25 à 35 % de survie à 5 ans ; - hypopharynx : 15 à 25 % de survie à 5 ans ; - cavum : 25 à 40 % de survie à 5 ans . Dans une même localisation , certaines sous-localisations anatomiques peuvent avoir un pronostic différent . Ainsi , pour le larynx , le pronostic à 5 ans des cancers de l' étage glottique se situent autour de 60 % [ 50 ] alors que pour l' étage sus-glottique il se situe entre 35 et 40 % [ 48 ] . Dans les cancers de l' oropharynx , les localisations amygdalo-vélaires ont un pronostic à 5 ans 10 % supérieur à ceux de la base de langue [ 51 , 52 ] . 3 ) Taille et extension de la tumeur : Ce sont des facteurs pronostiques primordiaux , très fortement corrélés avec la survie mais également avec le taux d' échec après traitement [ 44 , 45 ] . Cette constatation est valable pour toutes les localisations anatomiques en ORL [ 44 , 53 , 54 ] . 4 ) Aspect macroscopique de la tumeur : Les tumeurs bourgeonnantes , comparées aux tumeurs ulcéro-infiltrantes , présentent une meilleure réponse à l' irradiation , un meilleur taux de contrôle local et un meilleur pronostic global [ 53 , 55 ] . Par exemple , pour les cancers de la base de la langue [ 55 ] , les lésions ulcérées ont un taux de contrôle local 25 % inférieur aux lésions bourgeonnantes , et la survie globale à 5 ans est également inférieure de 35 % environ . 5 ) Extension ganglionnaire clinique : Le risque d' envahissement ganglionnaire est corrélé directement au siège de la tumeur et sa taille . Il est maximum pour les tumeurs de localisation hypopharyngées et minimum pour les tumeurs endolaryngées . Selon le siège initial et l' extension de la tumeur , on retrouve au diagnostic 25 à 80 % de patient présentant une adénopathie . Le volume ou la fixité des adénopathies représentent des variables indépendantes de la tumeur initiale , car celle -ci , une fois envahie , évolue pour son propre compte . Ces caractéristiques sont corrélées au taux d' échecs de contrôle ganglionnaire ( 15 % pour une adénopathie mobile contre 45 % pour une adénopathie fixée ) [ 56 ] . La localisation anatomique d' une adénopathie par rapport au site tumoral initial est un facteur pronostique indépendant en terme de survie : l' envahissement des ganglions à distance du premier relais ganglionnaire est un facteur péjoratif [ 45 ] . II . Facteurs histologiques : 1 ) Epaisseur de la tumeur : La valeur prédictive de l' épaisseur tumorale a été étudiée surtout dans les localisations oropharyngées [ 57 , 58 ] . Elle est corrélée positivement à l' extension lymphatique , et donc à la survie à travers le risque de récidive , d' extension régionale et générale . 2 ) Extension de la tumeur : La présence d' angio-invasion ( artériel ou lymphatique ) ou d' engainement périnerveux est un facteur pronostique péjoratif sur le contrôle loco-régional . Ils sont associés à une résurgence locale , ganglionnaire et métastatique significativement plus élevée [ 59 , 60 ] . 3 ) Différenciation tumorale : Les carcinomes épidermoïdes peu différenciés ont toujours eu la réputation d' avoir un pronostic plus péjoratif que les carcinomes bien différenciés , or aucune étude clinique ayant étudié ce critère spécifiquement n' a argumenté cette affirmation . Au contraire , Bataini et al. [ 45 ] a clairement démontré que les tumeurs indifférenciées étaient plus souvent contrôlées ( p = 0 , 01 ) que les tumeurs bien différenciées dans les localisations oropharyngées , mêmes constatations pour Lusinchi et al. [ 61 ] . Des observations similaires ont pu être faites pour l' atteinte ganglionnaire : dans une série de plus de mille patients traités à l' institut Curie , le taux d' échecs ganglionnaires est identique , que les lésions soient bien ou peu différenciées [ 25 ] . 4 ) Le carcinome basaloïde squameux : Le pronostic du carcinome basaloïde squameux fait l' objet de cette étude et il est aujourd'hui encore discuté . Nous ne tranchons pas ici en faveur de l' une ou l' autre des hypothèses , mais donnons un aperçu critique des données de la littérature sur ce sujet . Waine et al. [ 1 ] en 1986 , évoque d' emblée la possibilité d' un pronostic inférieur aux carcinomes épidermoïdes sans pouvoir conclure en raison du faible effectif de patient ( n = 10 ) . Depuis , pour le pharynx , le larynx et la cavité buccale , 200 cas environ ont été décrits à ce jour dans une quarantaine d' études cliniques et de case-reports . Le nombre de patients par publication est de 1 à 40 , avec une médiane de 5 cas par étude clinique . Les études ont donc toutes de faibles effectifs et ne peuvent que présumer du caractère péjoratif ou non du carcinome basaloïde squameux . Pour le poumon , peu d' études ont comparé les BSCC aux carcinomes épidermoïdes . L' étude de Moro et al. [ 62 ] , en 1994 retrouvait une différence de survie ( p = 0 , 004 ) pour les tumeurs de stade précoce , entre une population de carcinomes épidermoïdes peu différenciés ( n = 40 ) et une population de carcinomes basaloïdes squameux ( n = 37 ) . Pour les cancers des VADS , aucune étude appareillée sur les BSCC ne s' est faite sur plus de 23 de cas . D' après les données de la littérature , la présentation clinique se fait souvent à un stade avancé de la maladie [ 63 - 65 ] , des adénopathies cliniques sont retrouvées dans 40 à 70 % des cas au moment du diagnostic [ 3 , 64 - 68 ] . Pour beaucoup d' auteurs , le carcinome basaloïde squameux est associé à un taux élevé de métastase ( jusqu'à 75 % ) ou de récidive loco-régionale [ 1 , 3 , 64 , 65 , 67 , 69 ] . Si la plupart sont d' accord pour dire que le carcinome basaloïde squameux a un comportement plus agressif et un pronostic moins bon que le carcinome épidermoïde [ 1 , 5 , 65 , 67 , 69 , 71 , 72 ] , d' autres pensent que le pronostic n' est pas différent [ 63 , 68 , 73 , 74 ] . Seules quatre études ont comparé la survie des BSCC avec celle des épidermoïdes : - Winzenburg et al. [ 69 ] en 1998 , a comparé 23 carcinomes basaloïdes avec 23 carcinomes peu différenciés . La survie à 2 ans était significativement moins bonne pour le premier groupe ( 23.5 % contre 53 % dans le deuxième ) , et le taux de métastase était respectivement de 52 % contre 13 % . - Erdamar et al. [ 75 ] en 2000 , a comparé 10 carcinomes basaloïdes avec 44 carcinomes épidermoïdes différenciés . Ils retrouvaient une survie à 3 ans de 50 % pour le groupe basaloïde contre 72 % pour le groupe épidermoïde . Ils ont trouvé seulement une différence statistique dans l' apparition de récidive locale mais pas en terme d' apparition de métastase . - Luna et al. [ 68 ] en 1990 a publié une série de 6 carcinomes basaloïdes , comparés à 47 carcinomes épidermoïdes différenciés . Ils ne retrouvent aucune différence en terme de survie ou de rechute loco-régionale - De Sampio Goes et al. [ 74 ] en 2004 , a comparé 17 carcinomes basaloïdes à 27 carcinomes épidermoïdes peu différenciés et 27 carcinomes épidermoïdes différenciés . Ils ne retrouvent aucune différence de survie entre la population basaloïde et les deux populations d' épidermoïdes . Plusieurs critiques peuvent être faites à la lecture de ces articles . D' une part les faibles effectifs de cas , en particulier pour l' étude de Luna et al. [ 68 ] , d' autre part la méthodologie . En effet , De Sampio Goes et al. [ 74 ] , a admis comme critères d' exclusion : les patients ayant eu un premier traitement ( chirurgie ou radiothérapie ) , les tumeurs inopérables , les patients ayant des métastases au moment du diagnostic . Il a ni plus ni moins éliminé les populations de malades présentant des critères de mauvais pronostique . En conclusion , les études cliniques sont très limitées par leurs faibles effectifs et sont pour la plupart rétrospectives . Les seules études cas-témoins publiées à ce jour ne permettent pas de conclure sur le caractère péjoratif du pronostic et sur l' évolution clinique . Dans l' ensemble , une majorité d' auteurs s' accordent à dire que le carcinome basaloïde est un critère pronostique histologique péjoratif associé à un taux de métastase supérieur à ceux que l' on peut rencontrer dans les populations de carcinomes épidermoïdes . 5 ) Rupture capsulaire : La présence d' une rupture capsulaire est corrélée à la taille de l' adénopathie . Elle est considérée comme présente lorsque l' adénopathie dépasse les 3 cm . Son existence est corrélée aux taux d' échecs cervicaux et à la survie . Dans la série de Johnson et al. [ 76 ] on retrouve respectivement : - pour les adénopathies sans rupture capsulaire : 61 % de contrôles cervicaux et 75 % de survie ; - pour les adénopathies avec rupture capsulaire : 31 % de contrôles et 47 % de survie . Lorsque les patients sont irradiés en post-opératoire en raison d' un envahissement ganglionnaire , la présence d' une rupture capsulaire sur les adénopathies du curage ne constitue plus une valeur pronostique indépendante [ 77 , 78 ] . 6 ) Territoires ganglionnaires envahis : L' envahissement ganglionnaire au-delà du ganglion de premier relais est corrélé positivement à l' apparition de métastase [ 79 ] . 7 ) Nombre de sites ganglionnaires envahis : L' étude de O'Brien et al. [ 80 ] sur les facteurs pronostiques après chirurgie ganglionnaire confirme que le nombre de ganglions histologiquements envahis est inversement corrélé à la survie . Elle passe de 75 % à 3 ans pour un ganglion envahi , à 55 % pour deux à quatre ganglions positifs et à 25 % pour plus de quatre ganglions envahis ou bilatéraux . III . Facteurs liés au traitement : 1 ) Traitement chirurgical : Le risque de rechute locale est fonction de la qualité d' exérèse . En effet le risque augmente lorsque les marges d' exérèses sont atteintes ou bien limites ( inférieures à 5 mm ) [ 81 , 82 ] . 2 ) Radiothérapie : La dose totale cumulée et la durée du traitement ont une influence sur le contrôle loco-régional et donc sur la survie . Bataini et al. [ 27 ] et Horiot et al. [ 23 ] ont démontré que l' allongement de la durée du traitement au-delà de 5 semaines entraînait une perte de contrôle local de 20 à 25 % supplémentaire par prolongation de 10 jours . On constate inversement de meilleurs résultats en terme de contrôle local , dans les protocoles de radiothérapies hyperfractionnées ( essai 22851 de l' EORTC [ 23 ] ) . D' autres études comme celle de Fowler et al. [ 83 ] ont montré que l' allongement de la durée du traitement ou l' interruption de celui -ci étaient corrélés à un taux d' échec local et à une diminution de la survie . L' évaluation de la réponse tumorale à 2 semaines lors de la radiothérapie semble constituer un facteur pronostique indépendant [ 84 ] . IV . Facteurs en cours d' évaluation : 1 ) Facteurs histologiques : Des facteurs histologiques ou cellulaires sont en cours d' évaluation dans de nombreuses études : - architecture histologique et mode d' invasion de la tumeur ; - étude de la cinétique cellulaire comme l' index de marquage , la durée de la phase S , le temps de doublement potentiel ( Tpop ) [ 23 ] , ou le temps de doublement des cellules cancéreuses clonogéniques ; - contenu de la tumeur en ADN mesuré par cytométrie en flux ; - volume du noyau cellulaire ; 2 ) Facteurs génétiques : L' étude des mutations du gène p 53 ( impliqué dans la transcription des gènes , le cycle cellulaire , l' apoptose , la synthèse et la réparation de l' ADN ) , pourrait permettre d' identifier des patients à risque de récidive , ce , malgré des marges d' exérèse saines ou bien l' absence d' envahissement ganglionnaire [ 85 ] , mais aucune étude n' a à ce jour démontré l' intérêt pronostique de la protéine p 53 . L' étude de l' expression de la 63 ( impliqué dans le développement embryonnaire et la différenciation des épithéliums stratifiés ) , des ribonucléoprotéines hTERT ( facteur limitant l' activité de la télomérase ) ou de l' activité de la télomérase sont également à l' étude comme possibles facteurs pronostiques , de même pour l' étude de l' expression tumorale du récepteur à l' EGF ( epidermal growth factor receptor ) , qui pourrait être un facteur pronostique indépendant [ 86 ] , ou des marqueurs tumoraux tels que le SCC , le Ki 67 ou l' expression du PCNA ( proliferating cell nuclear antigen ) . D' autres travaux en cours sur la néo-angiogénèse [ 87 ] , les récepteurs à l' acide rétinoïque , comme le RAR bêta [ 88 ] ; pourraient éclairer les mécanismes de transformation néoplasique de la muqueuse normale et peut-être sur les probabilités de récidive . Ces différents marqueurs histo-biochimiques pourraient à terme donner une meilleure prédiction de l' évolution vis-à-vis des rechutes locales et des réponses aux traitements par chirurgie ou radiothérapie . Mais leur utilisation en pratique courante ne saurait se faire qu' après validation de traitements préventifs efficaces contre des risques identifiés . ETUDE CLINIQUE Matériels et méthodes I. Objectifs de l' étude : Nous avons effectué une étude d' observation cas-témoins afin d' étudier la survie des patients atteints de carcinome basaloïde squameux ( BSCC ) . Ces patients ont été comparés avec une population témoin ayant été traitée pour un carcinome épidermoïde moyennement à bien différencié ( squamous cell carcinoma ou SCC ) . Nous avons tenté de déterminer si le BSCC est un facteur histologique pronostique à part entière . Cette étude a également tenté de savoir si le taux de contingent basaloïde dans la tumeur est corrélé au pronostic , si le traitement initial modifie ou non ce pronostic , et quel est le mode évolutif clinique des patients porteurs d' un carcinome basaloïde squameux . A partir des possibilités de réponse de cette étude , nous avons essayé de discuter les modalités de la prise en charge thérapeutique et de la surveillance . II . Populations étudiés 1 ) Critères d' inclusion 1-a Patients cas : Notre étude a inclus 49 cas traités dans le service d' ORL au CHU de Grenoble , pour un cancer du pharynx , du larynx ou de la cavité buccale , dont l' anatomo-pathologie de la tumeur était un carcinome basaloïde squameux ( BSCC ) . Tous les patients ont été traités sur 14 ans , de septembre 1988 à septembre 2002 . Un recul de 2 ans minimum était requis pour l' inclusion des patients . Les analyses histologiques des tumeurs ont été réalisées pour tous les patients au CHU de Grenoble dans le service de Pathologie Cellulaire du Pr Brambilla , sur les pièces opératoires ou bien sur les biopsies lorsque le schéma thérapeutique ne comportait pas de traitement chirurgical ( 3 patients au total ) . Pour l' inclusion des cas , toutes les pièces histologiques ont bénéficié d' une relecture des lames pour la confirmation du diagnostic . Un contingent basaloïde minimum de 10 % au sein de la tumeur était nécessaire pour l' inclusion du patient . 1-b Patients témoins : Chaque cas a été apparié avec un patient témoin qui présentait un cancer identique en localisation et en stade , mais de type carcinome épidermoïde moyennement à bien différencié . Cela nous a permis d' obtenir une autre population de 49 patients comparable avec la population étudiée . Nous avons défini des critères majeurs et des critères mineurs d' appariement pour la sélection des patients témoins . Tous les critères majeurs devaient être respectés pour inclure un patient témoin : - lésion tumorale de même région anatomique ; - stade tumoral clinique TNM identique au moment du diagnostic ou de la rechute si le patient est inclus à ce moment ; - histologie de la tumeur de type carcinome épidermoïde moyennent à bien différencié ( SCC ) ; - séquence thérapeutique initiale identique ( chirurgie ou radiothérapie précédée ou non de chimiothérapie ) . Les critères mineurs étaient respectés autant que possible dans le choix des témoins : - âge au moment du diagnostic proche ; - sexe identique ( respecté dans 100 % des cas ) ; - année de prise en charge proche ; - aspect macroscopique des tumeurs identique ( respecté dans 83 % des cas ) . Lorsque plusieurs patients répondaient aux critères majeurs et mineurs d' appariement , un seul était tiré au sort , cela fût le cas pour 19 témoins . Pour ce qui est du respect de la séquence thérapeutique entre les cas et les témoins , plusieurs points méritent d' être précisés : - Lorsque le diagnostic de carcinome basaloïde était porté seulement lors d' une récidive , le patient témoin était inclus également à sa date de récidive , tous deux ayant eu le même traitement auparavant , pour la même tumeur initiale . Le traitement proposé pour la récidive demeure toujours le même pour les deux populations . - Les patients témoins sont inclus avec la même décision thérapeutique ( chirurgie ou radiothérapie plus ou moins précédée de chimiothérapie ) , mais chaque population peut évoluer différemment après ce premier traitement . Certains traitements de seconde ligne sont donc différents pour les cas et les témoins ( pour ce qui est de la radiothérapie post-opératoire ou bien de la chirurgie de rattrapage ) . - Les patients-cas ayant bénéficié de chimiothérapie avant le traitement ont reçu les mêmes molécules ( 5FU et cisplatine ) que les protocoles de chimiothérapie des patients-témoins , mais les protocoles peuvent être différents ( 6 cures de 24 heures ou 3 cures de 5 jours ) , aucun protocole n' ayant montré sa supériorité par rapport à l' autre . - Si les traitements chirurgicaux ne concernent pas la tumeur ( curage ganglionnaire uniquement ) il en sera de même pour les patients témoins . - Les protocoles de radiothérapie restent également les mêmes entre les deux populations . Un seul patient a bénéficié d' une chimio-radiothérapie , dans un contexte post-opératoire , et son homologue témoin a reçu seulement une radiothérapie post-opératoire . 2 ) Critères d' exclusion Pour les patients cas , 13 patients n' ont pas été inclus en raison d' un recul non suffisant ( - 2 ans ) et 14 patients ont été exclus après relecture des lames histologiques où le diagnostic de carcinome basaloïde a été soit douteux , soit infirmé . Pour les patients témoins , le non-respect d' un seul critère majeur constituait un motif de non-inclusion . Pour les critères mineurs , une trop grande différence avec le patient-cas constituait un critère d' exclusion . Ces motifs d' exclusion ont été défini comme suit : - différence d' âge entre cas et témoin supérieure à 30 ans ; - différence d' année de prise en charge supérieure à 10 ans . III . Définition histopathologique du carcinome basaloïde squameux : Pour l' étude , les caractéristiques histologiques des tumeurs remplissaient les critères diagnostics des BSCC de la classification OMS des tumeurs de la tête et du cou ( 1991 ) [ 4 ] , qui reprennent ceux de Waine et al. [ 1 ] . Ces critères ont été décrits dans la première partie . Nous avons classé les tumeurs en trois catégories , selon le pourcentage de contingent basaloïde au sein de la tumeur : - groupe 1 : un tiers de contingent basaloïde ( 10 à 39 % ) ; - groupe 2 : deux tiers de contingent basaloïde ( 40 à 79 % ) ; - groupe 3 : carcinome basaloïde pur ( plus de 80 % de contingent basaloïde ) . Toutes les pièces ont bénéficié d' analyses immuno-histochimiques par l' étude des marqueurs neuro-endocrines pour le diagnostic différentiel ( N-CAM , synaptophysine ou chromogranine A ) . Ces marqueurs étaient négatifs pour tous les BSCC sauf 2 qui exprimaient une positivité inférieure à 20 % pour un seul marqueur neuro-endocrine ( N-CAM ou chromogranine A ) . Les patients en situation de récidive ( n = 15 ) , ont été inclus à la date de la chirurgie de rattrapage car c' est à cette date que le diagnostic de carcinome basaloïde squameux a été porté . Lorsque l' on étudie les premiers diagnostics anatomo-pathologiques des tumeurs traités initialement par radiothérapie , on retrouve sur ces 15 patients : - 11 carcinomes malpighiens moyennement à bien différenciés ( dont 7 diagnostics non faits au CHU ) - 1 carcinome malpighien peu différencié ( diagnostic non fait au CHU ) - 1 carcinome adénoïde kystique ( diagnostic non fait au CHU ) - 2 non précisés Il est possible que le carcinome malpighien peu différencié et le carcinome adénoïde kystique aient été des carcinomes basaloïdes squameux non diagnostiqués initialement , car comme nous l' avons vu précédemment , ils font partie des diagnostics différentiels possibles . IV . Recensement des données : 1 ) Recensement des patients cas : Une première étude rétrospective menée dans le service il y a 8 ans , avait recensé vingt-trois patients atteints de carcinome basaloïde . Une recherche effectuée à partir de la base de donnée du service d' ORL et du service de Pathologie cellulaire , nous a permis d' inclure vingt-huit patients supplémentaires . Une dernière recherche de cas a été effectuée sur la base de données de l' Unité de Concertation , à partir du code SNOMED ( Systematized Nomenclature of Medicine ) des carcinomes basaloïdes squameux , et des codes de localisations anatomiques CIMO ( Classification Internationale des Maladies Oncologiques ) . Cette dernière a complété la série avec dix-huit patients supplémentaires . L' étude des cas s' est faite sur les dossiers cliniques et à partir des informations données par les médecins traitants ( généralistes ou ORL ) . Sur l' ensemble des dossiers étudiés , seuls 49 sur 69 répondaient aux critères d' inclusion . 2 ) Recensement des patients témoins : La recherche a été effectuée également à partir des bases de données du service d' ORL et de l' Unité de Concertation . Les bases de données pour la recherche de témoins comportaient approximativement pour chaque localisation : - 620 patients pour l' oropharynx et la cavité buccale - 580 patients pour l' hypopharynx - 530 patients pour le larynx Pour la recherche de témoins ayant été traités pour une adénopathie maligne en apparence primitive ( AMAP ) ou pour un cavum , une recherche multicritères a été effectuée directement sur la base Access ? de l' Unité de Concertation ( TNM + code CIMO + code SNOMED ) . 3 ) Grilles de recueil des données : Nous avons recensé pour chaque patient cas et témoins : - l' âge , le sexe , les antécédents , la quantification de l' intoxication alcoolo-tabagique ; - la date de prise en charge , la date des début et fin de traitement , la date de dernière consultation ; - la localisation tumorale , le stade TNM , l' aspect macroscopique ; - pour les traitements par chimiothérapie , le type de protocole et la réponse au traitement ; - le type d' intervention chirurgicale , les suites opératoires ; - l' analyse histopathologique avec le pourcentage de contingent basaloïde de la pièce opératoire pour les cas , la présence de ganglions métastatiques , de rupture capsulaire , d' emboles vasculaires ou d' engainements péri-nerveux , et si les marges de résection chirurgicales étaient saines ou non ; - le type de radiothérapie , la dose délivrée sur la tumeur et les axes ganglionnaires , la tolérance au traitement ; - à la date de dernière consultation , nous avons noté si le patient présentait une récidive ( loco-régionale ou à distance ) ou une éventuelle deuxième localisation , et leur date d' apparition ; - si le patient était décédé , la date et la cause du décès . V. Analyse des données : Pour les deux populations , nous avons calculé le suivi ( toujours à partir de la date de prise en charge initiale ) , la survie sans rechute , la survie spécifique ( décès imputé à la maladie initiale ) , et la survie globale . Les taux de survie ont été calculés pour les deux populations à partir de la date de la fin du traitement jusqu'à la date de dernière consultation ( ou bien de décès ) . Nous avons ainsi établi pour chaque groupe : - la survie des populations cas et témoins ; - la survie en fonction de la localisation anatomique ( oropharynx + cavité buccale , hypopharynx et larynx ) ; - la survie en fonction du stade T ( T1-T2 et T3-T4 ) ; - la survie en fonction du stade N ( présence d' adénopathie ( s ) au moment du diagnostic ou non , N1 à 3 et N0 ) ; - la survie en fonction des antécédents d' irradiation ( patients en rechute post-radique et patients de première main ) - la survie en fonction de l' aspect macroscopique de la tumeur ; - la survie en fonction de la présence ou non de marge d' exérèse chirurgicale limite ou atteinte ; - la survie en fonction de la présence ou non d' embole sur la pièce opératoire ; - pour les cas , la survie en fonction du pourcentage de contingent basaloïde dans la tumeur . Les courbes de survie ont été calculées par la méthode non paramétrique de Kaplan-Meier et les comparaisons entres elles effectuées en analyse univariée par le test de Log-rank . Résultats I. Caractéristiques des populations : La population de BSCC regroupe 49 patients de 59 , 5 ans d' âge médian au diagnostic contre une médiane d' âge de 56 , 5 ans pour les témoins . Le sex ratio est identique pour les 2 populations à 23 : 1 , le critère mineur d' appariement « sexe » a donc été respecté dans 100 % des cas . La différence médiane d' âge entre chaque cas et chaque témoin est de 6 ans . Dans le groupe BSCC , 96 % des patients étaient fumeurs avec une consommation moyenne de 45 paquets-années ( PA ) et 80 % des patients consommaient plus de 30 g d' alcool par jour ( consommation moyenne de 80 g / j ) . Dans le groupe témoin , 94 % des patients étaient fumeurs avec une consommation moyenne de 45 PA et 78 % des patients consommaient plus de 30 g d' alcool par jour ( consommation moyenne de 80 g / j ) . Dans la population de BSCC , 2 patients avaient un antécédent de première localisation traitée par radiothérapie exclusive , 3 et 7 ans avant l' inclusion ( les patients témoins correspondants ont été également irradiés pour une première localisation ) . La répartition des antécédents de la population cas est donnée dans la figure 4 , seuls 19 patients ne présentaient aucun antécédent particulier ( soit 39 % ) . La répartition des antécédents de la population témoin change peu . II . Caractéristiques des lésions tumorales : La répartition anatomique des tumeurs et leurs stades TNM est strictement identique pour les cas et les témoins par définition . Les localisations les plus fréquentes du carcinome basaloïde squameux pour notre étude sont l' hypopharynx et l' oropharynx . Sur 49 localisations , il y avait 18 oropharynx ou cavités buccales , 20 hypopharynx , 8 larynx , 2 adénopathies malignes en apparence primitives ( AMAP ) et 1 cavum ( figure 5 ) . Plus d' un 1 patient sur 2 ( 55 % ) est diagnostiqué à un stade T3 ou T4 . Les stades T1 et T2 représentent 41 % de la répartition ( figure 6 ) . Figure 4 : Antécédents de la population cas . Figure 5 : Répartition anatomique des lésions tumorales ( n = 49 ) . Figure 6 : Répartition des tumeurs en fonction du stade T ( n = 49 ) . Lors du diagnostic , 57 % des patients présentaient une adénopathie clinique ou radiologique , 43 % étaient N0 ( figure 7 ) . Ces répartitions sont différentes en fonction des sites anatomiques . Pour l' oropharynx , 50 % des patients sont diagnostiqués à un stade T3 ou T4 et seulement 72 % des patients ont une adénopathie au moment du diagnostic ( figure 8 ) . Dans les localisations hypopharyngées , 70 % des patients sont classés T3 ou T4 au diagnostic et 55 % des patients présentent une adénopathie lors du diagnostic ( figure 9 ) . Pour le larynx , 88 % des patients sont N0 au moment du diagnostic ( figure 10 ) . Les 2 patients dont le diagnostic a été posé sur une adénopathie maligne en apparence primitive ( AMAP ) étaient N3 . Le patient ayant une localisation au niveau du cavum avait une lésion classée T2N2 . Le critère mineur d' appariement « aspect macroscopique de la tumeur identique » a été respecté dans 83 % des cas . Les détails des répartitions par localisation sont donnés en annexe . Figure 7 : Répartition des tumeurs en fonction du stade N ( n = 49 ) . Figure 8 : Tumeurs de l' oropharynx et cavité buccale , répartition en fonction du stade T ( n = 18 ) . Figure 9 : Tumeurs de l' hypopharynx , répartition en fonction du stade T ( n = 20 ) . Figure 10 : Tumeurs du larynx , répartition en fonction du stade T ( n = 8 ) . III . Caractéristiques des prises en charges thérapeutiques : Sur 49 patients , 8 ont bénéficié d' une chimiothérapie première avec 5 bonnes réponses et 3 réponses partielles ( - 80 % de fonte tumorale ) . Les 5 patients bons répondeurs ont été traités par radiothérapie ( dont un a eu un curage suivi de radiothérapie ) , les autres ont été traités par chirurgie puis radiothérapie . Ces prises en charges sont identiques chez les cas et leurs témoins , pour les mêmes localisations et les mêmes stades . Le traitement par chirurgie première ( patients dits « de première main » ) plus ou moins suivie de radiothérapie concerne 31 patients ( 63 % ) . Le traitement par radiothérapie exclusive concerne 18 patients ( 37 % ) dont 15 sont diagnostiqués en situation de rattrapage ( soit 31 % ) . Il n' existe que 3 patients traités par radiothérapie première dont le diagnostic de carcinome basaloïde a été fait initialement . Ces chiffres sont valables pour les deux populations . 1 ) Oropharynx et cavité buccale : Sur les 18 patients , 13 ont eu une chirurgie première ( dont 10 buccopharyngectomie-transmandibulaires ou BPTM , 1 glosso-pelvisymphysectomie ou GPSI , 1 pull-through et glossectomie totale ) , 3 ont eu une chirurgie de rattrapage ( 3 BPTM ) et 2 patients n' ont eu aucun traitement chirurgical . Tous les patients opérés ont eu un curage homolatéral , 2 patients ont eu un curage bilatéral . Les suites locales et générales ont été simples pour 94 % des patients . Sur les 13 chirurgies premières , 12 ont bénéficié d' une radiothérapie post-opératoire . 2 ) Hypopharynx : Sur les 20 patients , 10 sont en situation d' échec de la radiothérapie et ils bénéficieront tous d' une pharyngo-laryngectomie totale ( ou PLT ) . 9 patients sont traités par chirurgie première ( 3 PLT , 3 chirurgies partielles , 3 curages ) . Ces 9 patients ont tous été traités par radiothérapie post-opératoire . 1 patient a été traité par radiothérapie exclusive seulement . La répartition pour les témoins est la même , hormis un patient traité par chirurgie première ( pharyngectomie partielle ) qui n' a pas eu de radiothérapie post-opératoire . Tous les patients opérés ont eu 1 curage homolatéral , 7 ont eu un curage controlatéral . Les suites opératoires générales ont été simples pour 95 % des cas , mais d' un point de vue local nous retrouvons 47 % de complications ( majoritairement le pharyngostome ) . Ceci est expliqué par l' importance du nombre de patients opérés en situation de rattrapage . 3 ) Larynx : Sur les 8 patients , 7 font l' objet d' un traitement chirurgical premier ( dont 5 chirurgies partielles laryngées et 2 laryngectomies totales ou LT ) et 1 patient est opéré d' une LT après un traitement par radiothérapie première . La répartition pour les témoins est la même . Sur les 8 patients , 6 ont bénéficié d' un curage homolatéral , et 5 d' un curage controlatéral . Les suites opératoires locales et générales ont été simples pour tous les patients . 4 ) Autres localisations : Deux patients ont présenté une adénopathie maligne en apparence primitive ( AMAP ) et ont été traités par chirurgie première , 1 seul a bénéficié d' une radiothérapie post-opératoire , le deuxième patient étant en poursuite évolutive après la chirurgie . Chez les témoins , les 2 patients ont eu une radiothérapie post-opératoire . Le patient ayant un BSCC diagnostiqué au niveau du cavum a été traité par chimiothérapie puis radiothérapie et curage de rattrapage . Il en est de même pour son homologue témoin . IV . Résultats de l' évolution et de la survie des populations : 1 ) Evolution et survie des populations cas et témoins : La médiane de suivi pour la population des carcinomes basaloïdes squameux ( BSCC ) est de 27 , 5 mois contre 60 mois pour la population témoin , et , la médiane d' apparition des décès de 20 mois contre 29 mois pour les témoins . Si le nombre de décès dans les deux populations , est proche ( 33 chez les cas contre 27 pour les témoins ) , leur répartition et leurs dates d' apparition sont différentes . En effet , 55 % des décès sont dus à la maladie initiale ( décès spécifique ) , contre 35 % chez les témoins . Le taux de contrôle est de 24 % pour la population cas contre 37 % pour les témoins . Les taux de récidives loco-régionales sont identiques pour les deux populations ( 33 % et 35 % ) , mais leurs implications dans les causes de décès sont différentes . Seuls 15 % des décès pour la population de BSCC sont dus à une récidive loco-régionale , contre 40 % pour les témoins . L' apparition de métastases est constaté chez 45 % de l' ensemble de la population cas ( contre 6 % pour les témoins ) et 64 % des causes de décès leurs sont imputés ( contre 11 % pour les témoins ) . La médiane d' apparition des métastases est de 12 mois . Les évolutions cliniques et les causes de décès sont résumées dans les figures 11 et 12 . 1-a Survie globale : La médiane de survie globale pour les patients BSCC est de 25 mois contre 65 pour les témoins . La survie à 3 ans est de 41 % contre 65 % pour les témoins . A 5 ans , on obtient respectivement 32 et 53 % ( tableau 1 ) . La comparaison de la survie globale des deux populations ( figure 13 ) retrouve une différence statistique ( p - 0.05 ) . Tableau 1 : Survie des populations cas et témoins . Figure 11 : Comparaison de l' évolution des populations cas et témoins . Figure 12 : Comparaison des causes de décès des populations cas et témoins . 1-b Survie spécifique : La médiane de survie spécifique est de 35 mois alors qu' elle est supérieure à 10 ans pour les témoins . A 3 ans la survie spécifique est de 49 % pour les BSCC et de 72 % pour les témoins ; à 5 ans elle est de 38 % contre 67 % ( tableau 1 ) . La comparaison de la survie spécifique des deux populations ( figure 14 ) , retrouve une différence statistique ( p - 0.01 ) . 1-c Survie sans rechute : La médiane de survie sans rechute est de 24 mois dans la population de BSCC contre 54 mois dans la population témoin . A 3 ans on retrouve 42 % de rémission contre 66 % chez les témoins et à 5 ans , 37 % contre 50 % ( tableau 1 ) . La comparaison des taux de survie sans rechute ( figure 15 ) , retrouve une différence statistique ( p - 0.05 ) au profit de la population témoin . La médiane d' apparition des métastases est de 12 mois . La survie médiane après diagnostic des métastases est de 7 mois . Figure 13 : Comparaison de la survie globale des populations cas et témoins . Figure 14 : Comparaison de la survie spécifique des populations cas et témoins . Figure 15 : Comparaison de la survie sans rechute des populations cas et témoins . Dans notre série de BSCC : - Les métastases représentent la première des causes de décès ( 64 % ) , leurs médianes d' apparition sont de 12 mois ; - Les récidives loco-régionales ne sont pas plus fréquentes que dans la population témoin ; - La médiane de survie globale est de 25 mois , soit 2.5 fois inférieure à celle de la population témoin ; - Le pronostic global , la survie spécifique et la survie sans récidive sont plus péjoratifs que la population témoin ( p - 0 , 05 ) . 2 ) Evolution et survie des populations en fonction de la localisation anatomique : 2-a Oropharynx et cavité buccale : Il existe 36 patients dont 18 cas dans cette population . Le taux de contrôle local est de 28 % pour les patients BSCC contre 50 % pour les témoins et le taux de décès spécifique de 50 % , contre 28 % chez les témoins . Dans cette localisation , le taux d' apparition de métastase est presque 5 fois supérieur à celui de la population témoin ( 28 % contre 6 % ) ( figure 16 ) . La médiane de survie globale pour les patients BSCC est de 25 mois contre 70 mois chez les témoins . La survie globale à 3 ans est de 47 % contre 72 % pour les témoins , et à 5 ans de 33 % contre 67 % pour les témoins ( tableau 2 ) . La comparaison de la survie de ces populations montre une différence non significative statistiquement ( p = 0.1 ) pour la survie globale , et une différence limite significative ( figure 19 ) pour la survie spécifique ( p = 0.058 ) . Il n' y a aucune différence de survie sans rechute entre les deux populations ( p = 0.25 ) . 2-b Hypopharynx : Cette population regroupe 40 patients dont la moitié de patients cas . Le taux de contrôle local dans cette localisation , est de 15 % pour les patients BSCC contre 33 % pour les témoins . Le taux de décès spécifique est de 60 % pour les cas , contre 50 % chez les témoins . En revanche , le taux d' apparition de métastase est 10 fois supérieur à celui de la population témoin ( 50 % contre 5 % ) ( figure 17 ) . La médiane de survie globale est de 20 mois pour les patients BSCC contre 48 pour les témoins . Les taux de survie globaux obtenus à 3 ans sont de 30 % et 55 % pour les témoins , à 5 ans elles sont de 25 % et 39 % ( tableau 2 ) . La comparaison de la survie de ces populations montre une différence non significative statistiquement pour la survie globale ( p = 0.12 ) ( figure 20 ) . Il n' y a aucune différence de survie spécifique et sans rechute entre les deux populations ( p = 0.26 et p = 0.16 ) . 2-c Larynx : Il existe 16 patients dans cette population dont 8 cas . Le taux de contrôle local pour les localisations laryngées est de 50 % pour les patients BSCC contre 37 % pour les témoins et le taux de décès spécifique de 50 % , contre 0 % chez les témoins . Dans cette localisation , le taux d' apparition de métastases est de 50 % , alors que l' on n' en retrouve pas dans la population témoin ( figure 18 ) . La médiane de survie est de 40 mois contre 69 pour les témoins . Les taux de survie globaux à 3 ans sont respectivement de 63 % et 75 % , à 5 ans de 50 % pour les cas et les témoins ( tableau 2 ) . La comparaison des taux de survie ne montre aucune différence ( p = 0.9 ) pour la survie globale , en revanche il existe une différence significative ( figure 21 ) pour la survie spécifique ( p - 0.05 ) . Il n' y a aucune différence de survie sans rechute entre les deux populations ( p = 0.59 ) . 2-d Survie comparée par localisation anatomique : Lorsque l' on compare la survie globale , spécifique et sans rechute , en fonction des sites anatomiques pour la population cas ( figure 22 ) , on ne trouve aucune différence de survie ( p = 0.33 , p = 0.65 , p = 0.48 ) . En revanche , la comparaison de la survie en fonction des localisations chez les témoins ( figure 23 ) retrouve une différence statistique ( p - 0.05 ) de survie spécifique ( larynx > oropharynx > hypopharynx ) . Tableau 2 : Survie globale par localisation anatomique . Figure 16 : Comparaison de l' évolution des localisations oropharyngées . Figure 17 : Comparaison de l' évolution des localisations hypopharyngées . Figure 18 : Comparaison de l' évolution des localisations laryngées . Figure 19 : Comparaison de la survie spécifique des localisations oropharyngées et cavités buccales , cas / témoins . Figure 20 : Comparaison de la survie globale des localisations hypopharyngées , cas / témoins . Figure 21 : Comparaison de la survie spécifique des localisations laryngées , cas / témoins . Figure 22 : Comparaison de la survie spécifique des BSCC par localisation anatomique . Figure 23 : Comparaison de la survie spécifique des SCC par localisation anatomique . Dans notre série de BSCC : - Il n' y a aucune différence de survie entre les sites anatomiques atteints . En revanche , dans la population témoin , ces différences existent pour la survie spécifique ( p - 0 , 05 ) . - Toutes les localisations sont associées à un fort taux de décès spécifique et d' apparition de métastases . 3 ) Evolution et survie des populations en fonction du stade T : 3-a Evolution et survie des populations T1 et T2 : Les populations de T1-T2 regroupent 40 patients dont 20 cas . Le taux de contrôle local pour les stades T1-T2 , est de 25 % pour les patients BSCC contre 45 % pour les témoins . Le taux de décès spécifique est de 60 % pour les cas , contre 35 % chez les témoins . Le taux de récidive loco-régionale est de 50 % ( contre 35 % chez les témoins ) et le taux d' apparition de métastase est 10 fois supérieur à celui de la population témoin ( 50 % contre 5 % ) ( figure 24 ) . La médiane de survie globale pour les BSCC est de 26 mois contre 70 mois pour les SCC . Les taux de survie globaux à 3 ans sont de 43 % contre 70 % pour les témoins , et à 5 ans de 37 % contre 60 % pour les témoins ( tableau 3 ) . La comparaison de la survie des populations T1-T2 ne retrouve pas de différence significative pour la survie globale ( p = 0.23 ) et une différence non significative pour la survie spécifique ( p = 0.094 ) . En revanche il existe une différence statistique entre la survie sans rechute des deux populations ( p - 0.05 ) . En effet , le taux de rechute loco-régionale ou à distance à 2 ans est proche de 50 % ( 48 , 5 % ) , alors que pour la population témoin il n' est que de 16 , 5 % ( figure 26 ) . Dans notre série , la population témoin T1-T2 n' arrive pas , même à 10 ans de suivi , à un taux de rechute de 50 % . 3-b Evolution et survie des populations T3-T4 : Les populations de T3-T4 représentent 54 patients dont la moitié de BSCC . Le taux de contrôle local pour les stades T3-T4 , est de 26 % pour les patients BSCC contre 33 % pour les témoins . Le taux de décès spécifique est de 48 % pour les cas , contre 33 % chez les témoins . Le taux de récidive loco-régionale est de 22 % ( contre 33 % chez les témoins ) et le taux d' apparition de métastase est presque 10 fois supérieur à celui de la population témoin ( 37 % contre 4 % ) ( figure 25 ) . La médiane de survie pour cette population est également de 26 mois contre 56 mois dans la population témoin . Les taux de survie globaux à 3 ans sont respectivement de 43 % et 63 % et à 5 ans , de 31 % et 48 % ( tableau 3 ) . La comparaison des taux de survie ne retrouve pas de différence significative entre les cas et les témoins pour la survie globale et sans rechute . Il existe une différence non significative pour la survie spécifique ( p = 0.11 ) des populations T3-T4 ( figure 27 ) . 3-c Survie comparée des T1-T2 et T3-T4 : Il n' existe aucune différence statistique au sein de la population cas , entre les T1-T2 et les T3-T4 pour la survie globale , spécifique et sans rechute . Les mêmes constatations sont faites pour la population témoins . Figure 24 : Comparaison de l' évolution des populations T1-T2 . Figure 25 : Comparaison de l' évolution des populations T3-T4 . Tableau 3 : Survie globale en fonction du stade T . Figure 26 : Comparaison de la survie sans rechute des T1-T2 , cas / témoins . Figure 27 : Comparaison de la survie spécifique des T3-T4 , cas / témoins . Dans notre série de BSCC : - Il n' y a aucune différence de survie entre les stades T1-T2 et les stades T3-T4 , mais ces constatations sont valables pour la population témoin . - Tous les stades sont associés à un faible taux de contrôle local , un fort taux de métastase et de décès liés à la maladie , et une faible médiane de survie ( 26 mois ) . - Pour les stades T1-T2 , la survie sans récidive est plus péjorative que pour la population témoin ( p - 0 , 05 ) . 4 ) Evolution et survie des populations en fonction du stade N : 4-a Evolution et survie des populations N0 : Les populations de N0 regroupent 42 patients , dont 21 cas . Les taux de contrôle local pour les patients N0 , sont de 33 % pour les deux populations . Le taux de décès spécifique est de 48 % pour les cas , contre 33 % chez les témoins . Le taux de récidive loco-régionale est de 38 % ( contre 33 % chez les témoins ) et le taux d' apparition de métastase est plus de 6 fois supérieur à celui de la population témoin ( 33 % contre 5 % ) ( figure 28 ) . La médiane de survie globale de la population cas est de 38 mois contre 59 pour la population témoin . Les taux de survie globaux à 3 ans sont de 52 % contre 67 % pour les témoins , et à 5 ans , de 43 % contre 46 % pour les témoins ( tableau 4 ) . La comparaison des taux de survie ne retrouve aucune différence entres les populations N0 cas et témoins pour la survie globale ( p = 0 , 72 ) , la survie spécifique ( p = 0 , 43 ) et la survie sans rechute ( p = 0 , 47 ) . 4-b Evolution et survie des populations N1 à N3 : Les populations de N1-N3 regroupent 56 patients dont la moitié de cas . Les taux de contrôle local pour les patients présentant une adénopathie initiale , sont de 24 % pour les patients BSCC , contre 39 % pour les témoins . Le taux de décès spécifique est de 61 % pour les cas , contre 36 % chez les témoins . Le taux de récidive loco-régionale est de 29 % ( contre 36 % chez les témoins ) et le taux d' apparition de métastase est presque 8 fois supérieur à celui de la population témoin ( 54 % contre 7 % ) ( figure 29 ) . La médiane de survie pour la population BSCC se situe à 21 mois contre 69 pour les témoins . Les taux de survie globaux à 3 ans sont de 32 % contre 64 % pour les témoins , et à 5 ans , de 23 % contre 57 % pour les témoins ( tableau 4 ) . La comparaison des taux de survie entre les cas et les témoins retrouve une différence statistique de survie globale ( p = 0 , 01 ) , de survie spécifique ( p - 0 , 01 ) ( figure 30 ) et de survie sans récidive ( p - 0 , 05 ) . 4-c Survie comparée des populations N0 et N1-N3 : La comparaison des taux de survie des populations N0 et N1-N3 chez les cas , retrouve une différence non significative pour la survie globale ( p = 0 , 09 ) , une différence limite significative pour la survie spécifique ( p = 0 , 054 ) et aucune différence pour la survie sans récidive ( p = 0 , 17 ) . Chez les populations N0 et N1-N3 témoins , la comparaison des taux de survie globale , spécifique et sans rechute ne retrouve pas de différence statistique . Figure 28 : Comparaison de l' évolution des populations N0 . Figure 29 : Comparaison de l' évolution des populations N1 à N3 . Figure 30 : Comparaison de la survie spécifique des populations N1-N3 , cas / témoins . Tableau 4 : Survie globale en fonction du stade N . Dans notre série de BSCC : - Tous les stades N sont associés à un fort taux de métastase et de décès liés à la maladie . - Pour la population N1 à N3 , le pronostic global est plus péjoratif que pour la population témoin ( p - 0 , 05 ) . Il existe une différence significative de survie spécifique et sans rechute ( p - 0.05 ) . 5 ) Evolution et survie des populations opérées en rechute ou en première intention : Deux populations non comparables entres elles s' opposent dans la population des carcinomes basaloïdes squameux . D' un coté , 15 patients ayant été traités pour une première localisation et opérés en rechute ( le diagnostic et donc l' inclusion ayant été fait à ce moment ) , et de l' autre , 31 patients opérés en première intention . Il n' existe que 3 patients traités par radiothérapie exclusive , pour qui le carcinome basaloïde squameux a été diagnostiqué d' emblée . Il n' y a aucun patient chez qui le diagnostic a été fait lors d' une rechute après traitement chirurgical premier . Sur les 3 patients traités par radiothérapie exclusive , un est décédé de métastase à 27 mois et les deux autres de causes médicales ( dont un était en poursuite évolutive ) . 5-a Evolution et survie des populations opérées en rechute : Il existe dans notre série 15 patients pour lesquels le carcinome basaloïde a été diagnostiqué lors d' une rechute après un premier traitement par radiothérapie externe . Le délai moyen de rechute était de 23 mois ( contre 33 mois pour les témoins ) . Tous ont été opérés . Le taux de contrôle local , pour cette population , est de 7 % pour les patients BSCC , contre 27 % pour les témoins . Le taux de décès spécifique est de 67 % pour les cas , contre 60 % chez les témoins . Le taux de récidive loco-régionale est le même pour les deux populations ( 27 % ) et le taux d' apparition de métastase est presque 8 fois supérieur à celui de la population témoin ( 53 % contre 7 % ) ( figure 31 ) . La médiane de survie globale pour cette population est de 22 mois contre 54 mois chez les témoins . Les taux de survie globaux à 3 ans sont de 33 % contre 56 % chez les témoins , et à 5 ans , de 20 % contre 43 % chez les témoins ( tableau 5 ) . La comparaison des différents taux de survie montre qu' il existe une différence de survie globale non significative ( p = 0 , 1 ) ( figure 33 ) . Il n' existe pas de différence entre les cas et les témoins en ce qui concerne la survie spécifique et la survie sans rechute . 5-b Evolution et survie des populations traitées par chirurgie première : Dans cette population il existe 62 patients dont 31 cas . Le taux de contrôle local est de 34 % pour les BSCC contre 42 % pour les témoins . Le taux de décès spécifique est de 52 % pour les cas , contre 19 % chez les témoins . Le taux de récidive loco-régionale est de 26 % ( contre 23 % chez les témoins ) et le taux d' apparition de métastase est 7 fois supérieur à celui de la population témoin ( 42 % contre 6 % ) ( figure 32 ) . Dans les deux populations , 24 patients ont bénéficié d' une radiothérapie post-opératoire . Les taux de rechute loco-régionale et à distance , dans ce cas , sont de 54 % pour les BSCC contre 25 % chez les témoins , avec un délai moyen d' apparition de 12 mois ( contre 19 chez les témoins ) . La médiane de survie est de 25 mois pour les cas contre 54 mois pour les témoins . Les taux de survie globaux à 3 ans sont de 47 % contre 67 % pour les témoins , et à 5 ans , de 38 % contre 58 % pour les témoins ( tableau 5 ) . La comparaison des taux de survie de cette population entre les cas et les témoins , ne retrouve pas de différence pour la survie globale et la survie sans rechute . En revanche , il existe une différence statistique pour la survie spécifique ( p = 0 , 02 ) des cas et des témoins dans cette population ( figure 34 ) . 5-c Survie comparée des patients opérés en rechute et des patients traités par chirurgie première : La comparaison , chez les cas , des taux de survie des patients en récidive ( initialement traités par radiothérapie ) et des patients opérés en première main ( traités par chirurgie + / - radiothérapie post-opératoire ) ne retrouve aucune différence pour la survie globale , spécifique ( figure 35 ) et sans récidive . En revanche , les mêmes comparaisons chez les patients témoins retrouvent une différence significative en terme de survie spécifique ( p - 0.05 ) ( figure 36 ) . Figure 31 : Comparaison de l' évolution des populations opérées en rechute post-radique . Figure 32 : Comparaison de l' évolution des populations traitées par chirurgie première . Figure 33 : Comparaison de la survie globale des patients opérés en situation de rechute après radiothérapie , cas / témoins . Figure 34 : Comparaison de la survie spécifique des patients traités par chirurgie première , cas / témoins . Figure 35 : Comparaison de la survie spécifique des patients opérés en première intention et des patients opérés en situation de rechute , chez les cas . Figure 36 : Comparaison de la survie spécifique des patients opérés en première intention et des patients opérés en situation de rechute , chez les témoins . Tableau 5 : Survie globale des patients en rechute et des patients opérés en première intention . Dans notre série de BSCC : - Il n' y a pas de différence de survie entre le groupe de patients opérés en première intention et le groupe de patients opérés en situation de rattrapage , les médianes de survie pour ces deux groupes sont inférieures ou égales à 25 mois . - En revanche , il existe une différence de survie spécifique entre les deux populations équivalentes chez les témoins ( p - 0 , 05 ) . - Le groupe de patients opérés en situation de rattrapage présente un taux de contrôle local de 7 % seulement . - Le groupe de patients opérés en première main présente une survie spécifique significativement moins bonne que celle du groupe témoin ( p - 0 , 05 ) . - Les deux groupes sont associés à un taux d' apparition de métastase 7 à 8 fois supérieur à celui de la population témoin . 6 ) Evolution et survie des populations en fonction des critères pronostiques anatomo-pathologiques : 6-a Survie selon le caractère macroscopique de la tumeur : La comparaison des taux de survie des patients cas ayant une tumeur bourgeonnante ( n = 16 ) avec ceux des patients ayant une tumeur ulcérante ( n = 26 ) ne retrouve aucune différence pour la survie globale , spécifique et sans rechute . 6-b Evolution et survie des populations en fonction de l' exérèse chirurgicale carcinologique : Dans la population cas , 16 patients avaient une exérèse chirurgicale carcinologique limite ou non satisfaisante ( contre 8 dans la population témoin ) et 30 patients une exérèse satisfaisante . La qualité des limites chirurgicales ne modifie pas les taux de contrôle local , de récidive locale ou d' apparition de métastase ( tableau 6 ) . On ne retrouve pas , entre ces deux groupes , de différence de survie globale ( p = 0 , 58 ) , de survie spécifique ( p = 0 , 94 ) et de survie sans rechute ( p = 0 , 90 ) . La comparaison des taux de survie des patients cas et témoins ayant une exérèse carcinologique non satisfaisante ne retrouve pas non plus de différence significative . Tableau 6 : Evolution des patients en fonction de l' exérèse carcinologique . 6-c Survie des populations en fonction de la présence d' emboles tumoraux sur la pièce opératoire : Dans la population cas , 10 patients présentaient des emboles tumoraux sur les pièces opératoires contre 9 chez les patients témoins . Chez les BSCC , la présence d' embole ( s ) sur la pièce opératoire est associée à un taux de contrôle local nul ( alors qu' il reste à 18 % chez les témoins ) et un taux de métastase de 24 % ( contre 0 % pour les témoins ) . Pour ce groupe , la survie globale à 3 ans est de 20 % ( contre 67 % chez les témoins ) , et , à 5 ans elle est de 0 % ( contre 56 % pour les témoins ) . La comparaison des taux de survie des patients cas et témoins présentant des emboles sur la pièce opératoire , retrouve une différence significative pour la survie globale ( p - 0 , 05 ) , la survie spécifique ( p - 0 , 05 ) ( figure 37 ) et la survie sans récidive ( p - 0 , 05 ) . Figure 37 : Comparaison de la survie spécifique des patients ayant une tumeur avec embole ( s ) , cas / témoins . 7 ) Evolution et survie des populations en fonction du contingent de carcinome basaloïde dans la tumeur : Nous avons établi trois groupes de patients en fonction du pourcentage de contingent basaloïde dans la tumeur . Le premier groupe , de 13 patients , regroupe les patients ayant des tumeurs contenant 1 / 3 de contingent basaloïde . Le deuxième groupe contient également 13 patients , il regroupe les patients ayant une tumeur contenant 2 / 3 de contingent basaloïde . Le troisième groupe , de 23 patients , représente les patients ayant une tumeur contenant plus de 80 % de contingent basaloïde . La comparaison des taux de survie entre les trois groupes ( figure 38 ) ne fait apparaître aucune différence pour la survie globale ( p = 0 , 66 ) , spécifique ( p = 0 , 90 ) ( figure 28 ) et sans récidive ( p = 0 , 84 ) . Figure 38 : Comparaison de la survie spécifique en fonction du contingent basaloïde de la tumeur . Dans notre série de BSCC : - Le pourcentage de contingent basaloïde dans la tumeur ne modifie pas la survie . - Le caractère macroscopique n' influence pas la survie . - A qualité d' exérèse carcinologique égale , la survie et l' évolution entres cas et témoins ne présentent pas de différence significative . - La présence d' emboles sur la pièce opératoire est un facteur pronostique péjoratif supplémentaire par rapport à la population témoin . V. Etude des facteurs pronostiques dans la population de BSCC survivants : Dans notre étude , 28 % des patients sont vivants à 5 ans , soit 13 patients . L' étude rétrospective des facteurs pronostiques dans ce groupe retrouve : - 4 localisations laryngées ( la moitié de notre effectif ) ; - 62 % de patients N0 ( contre 36 % pour les patients décédés ) ; - 15 % de patients en situation de rattrapage ( contre 39 % pour les patients décédés ) ; - 15 % de patients présentant une rupture capsulaire sur les adénopathies du curage ( contre 44 % pour les patients décédés ) ; - aucun patient ne présentait d' embole sur la pièce opératoire ( contre 27 % chez les patients décédés ) . - Tous les patients vivants à 5 ans ne présentaient pas d' embole sur la pièce opératoire , alors que tous les patients présentant des emboles sur pièce sont décédés à 5 ans . - L' ensemble des patients vivants à 5 ans a de meilleurs facteurs pronostiques cliniques et histopathologiques que le groupe de patient décédés . Discussion I. Intérêts et implications des résultats : Nous voulions savoir si les patients présentant un BSCC avaient un pronostic plus défavorable que les patients présentant un SCC , et si leurs modes évolutifs étaient différents . Or , nous avions d' emblée un effectif de 49 patients qui présentaient déjà beaucoup de critères pronostiques péjoratifs : - une majorité de localisation hypopharyngée ( 41 % ) ; - une majorité de stade T avancés ( 55 % de T3-T4 ) ; - une majorité de patients présentant des adénopathies cervicales au moment du diagnostic ( 57 % ) ; - une majorité de tumeur ulcérantes ( 53 % ) ; - un effectif important de patient en situation de rattrapage ( 31 % ) . Cette population , très hétérogène sur le plan des localisations , des stades cliniques et des traitements réalisés , nécessitait donc de pouvoir être comparée à une population en tous points identiques . Chaque patient s' est donc vu attribué un véritable « jumeau clinique » pour lequel le stade , la localisation , les traitements effectués demeuraient le mêmes . 1 ) Le pronostic des BSCC : La comparaison de la survie entre ces deux populations fait clairement apparaître une différence statistique pour la survie globale ( p - 0 , 05 ) , la survie spécifique ( p - 0 , 05 ) et la survie sans rechute ( p - 0 , 05 ) , au bénéfice de la population témoin alors qu' elle présentait initialement tous les mêmes critères pronostiques péjoratifs . Dans notre étude , la survie de la population de BSCC n' est pas modifiée par : - la localisation anatomique initiale ; - le stade T ; - l' aspect macroscopique de la tumeur ; - le statut de rechute post-radique ou de première main ; - l' importance du contingent basaloïde au sein de la tumeur ; - la qualité de l' exérèse chirurgicale carcinologique ; - la présence d' emboles sur la pièce opératoire . Le statut N initial semble modifier la survie , la comparaison de la survie spécifique entre la population de BSCC N0 et la population de BSCC N1 à N3 retrouve une différence statistique limite ( p = 0 , 054 ) , ce qui ne nous permet pas de conclure véritablement . En revanche , la survie spécifique de la population SCC est modifiée par : - la localisation anatomique initiale ( larynx > oropharynx > hypopharynx ) ; - le stade N ( N0 > N1-N3 ) ; - le statut de rechute post-radique ou de première main ( 1ère main > rechute ) . La comparaison de la survie entre les populations cas et les populations témoins retrouve des différences statistiques entre : - les taux de survie spécifique des patients opérés en première main ( SCC > BSCC ) ; - les taux de survie globale , spécifique et sans rechute des patients présentant une adénopathie clinique initiale ( N1 - 3 SCC > N1 - 3 BSCC ) ; - les taux de survie sans rechute des patients au stade T1 et T2 ( T1-T2 SCC > T1-T2 BSCC ) ; - les taux de survie spécifique des localisations laryngées ( BSCC > SCC ) ; - les taux de survie globale , spécifique et sans rechute des patients présentant des emboles sur pièce opératoire ( E + SCC > E + BSCC ) . Il apparaît donc que le BSCC est un facteur histopathologique pronostique défavorable , indépendant de la localisation , du stade T , du statut de rechute ou non , des critères pronostiques anatomo-pathologiques , et enfin , du contingent de basaloïde dans la tumeur . De plus , une population de patients BSCC en rechute ou à un stade N avancé ou bien présentant des emboles sur la pièce opératoire , a un pronostic encore plus défavorable qu' une population de SCC comparable . Cela revient à dire que le critère pronostique péjoratif du BSCC se surajoute aux critères pronostiques de la situation de rechute , du stade N avancé ou de la présence d' emboles dans la tumeur . Ces constatations sont valables quel que soit le taux de contigent basaloïde au sein de la tumeur . 2 ) Evolution des BSCC : Si les patients porteurs d' un BSCC ont un pronostic plus défavorable que les témoins , l' évolution de la maladie est également différente . Dans notre série , les rechutes loco-régionales ne sont pas plus fréquentes que dans la population témoin , mais nous obtenons un taux de décès par métastase presque 6 fois supérieur à celui de la population témoin ( p - 0 , 001 ) . Un patient sur deux a développé une ou des métastase ( s ) , et presque 2 / 3 des décès leurs sont imputés . La médiane d' apparition des métastases est de 12 mois seulement . Aucun patient n' a développé de deuxième localisation , très probablement en raison de la très courte médiane de survie globale ( 25 mois ) . Le taux de contrôle local de la maladie est supérieur pour la population témoin ( mais non spécifique ) , et le taux de décès spécifique supérieur pour la population témoin . Ainsi , la population de BSCC a vu son pronostic grevé par une évolution générale très rapide , indépendamment des critères pronostiques jusque -là connus . 3 ) Les survivants : Les taux de décès globaux entre les deux populations restent assez proche ( 67 % contre 55 % pour les témoins ) . Nous avons donc pour 1 / 3 de la population de BSCC , un recul supérieur à 5 ans . Or l' étude rétrospective des critères pronostiques ne nous permet pas de savoir quel est ou quels sont les éléments prédictifs d' une bonne réponse au traitement . Sur les 13 survivants , 2 étaient en situation de rattrapage , 8 étaient T3-T4 , 5 présentaient des adénopathies au moment du diagnostic et 5 avaient un carcinome basaloïde pur ( > 80 % ) . Le seul critère de bon pronostique pouvant être discuté dans la population BSCC est l' absence d' embole sur les pièces opératoires . Chez les patients survivants , 100 % ( 13 / 13 ) ne présentaient pas d' embole sur la pièce opératoire . Même si le faible effectif ne nous permet pas de conclure , il n' en demeure pas moins une forte présomption que l' absence d' embole sur la pièce opératoire est un critère prédictif majeur , de bon pronostique , pour cette population . L' inverse est démontré dans notre étude : la présence d' embole ( s ) sur la pièce opératoire aggrave significativement le pronostic des patients porteurs d' un BSCC . 4 ) Les modalités thérapeutiques : Dans notre population de BSCC , nous n' avions pas la possibilité de montrer si tel ou tel schéma thérapeutique était supérieur à un autre . Tout d' abord , nous n' avions qu' un très faible effectif de patients dont le diagnostic de BSCC a été porté avant un traitement par radiothérapie première ( 3 au total ) . Sur ces 3 patients , un est décédé de métastase , et les deux autres de cause médicale ( dont un était en situation de poursuite évolutive ) . Nous ne pouvons donc ni discuter , ni supposer ici de l' efficacité de la radiothérapie première . A priori , dans notre série , le traitement le plus efficace reste la chirurgie première suivie de radiothérapie puisque sur les 24 patients qui ont bénéficié de cette séquence thérapeutique , 11 n' ont pas récidivé , soit 46 % ( sur ces 11 patients 9 ont un recul > 5 ans ) . L' analyse rétrospective des critères de mauvais pronostiques chez ces 24 patients montre que les patients n' ayant pas récidivé étaient tous indemnes d' embole sur la pièce opératoire , et seulement 2 patients présentaient une rupture capsulaire sur les adénopathies du curage . Les 13 patients ayant récidivé après la séquence thérapeutique chirurgie + radiothérapie , présentaient des critères de mauvais pronostiques anatomo-pathologiques : 4 avaient des emboles sur pièce opératoire et 10 présentaient une rupture capsulaire sur les adénopathies du curage . Entre ces deux groupes , les répartitions en localisation et en stade TNM sont pratiquement les mêmes . Même si ces constatations sont faites de façons rétrospectives , sans pouvoir effectuer de comparaison statistique , il apparaît que la présence d' embole ( s ) et/ou de rupture capsulaire soit un facteur favorisant la récidive . Les résultats de la chirurgie de rattrapage sont très décevants et nous n' obtenons pas de différence de survie significative entre les cas et les témoins dans cette sous-population . Mais la médiane de survie pour les BSCC est de 22 mois contre 54 pour les témoins dans ce groupe . La chirurgie première suivie de radiothérapie semble donc être un traitement efficace en l' absence de critère de mauvais pronostique surajouté , mais cette constatation tient de l' évidence pour toutes les tumeurs épidermoïdes en général . Nous ne pouvons pas discuter dans notre étude des résultats de la radiothérapie exclusive pour les BSCC en raison du faible effectif de patients . Mais cette thérapeutique doit garder toute sa place dans le traitement des BSCC , son indication étant dictée par la localisation , le stade TNM et l' aspect macroscopique de la tumeur . Son intérêt et ses limites pour le BSCC pourront être précisés par des études contenant un plus grand effectif de patient . II . Critiques de l' étude : Nous avons réalisé une étude cas-témoin avec des critères d' appariements stricts dans le but d' obtenir deux populations comparables entres elles . L' étude des taux de survie nous a donné des résultats statistiquement significatifs mais notre travail reste une étude rétrospective avec un faible effectif de patient ( 49 x2 ) . Plusieurs inconvénients sont inhérents à notre étude : - L' analyse rétrospective des dossiers ne permet pas toujours une uniformité du recueil des données , certaines ont pu être manquantes . - Les patients perdus de vue qui sont considérés comme décédés à la date de dernière consultation , mais notre étude ne comporte qu' un perdu de vue pour les cas et un perdu de vue pour les témoins . - Les biais de sélection : le principal biais de sélection de notre étude serait le biais de recrutement des patients témoins . Tous les patients témoins devaient répondre aux critères d' inclusion majeurs , et , dans la mesure du possible aux critères mineurs . Or , la multiplicité des critères d' inclusion diminuait d' autant le nombre de patients témoins possibles pour l' appariement . Dans la plupart des cas ( 61 % ) , plusieurs patients répondaient aux critères majeurs et aucun ne répondaient à l' ensemble des critères mineurs . Nous avons donc procédé dans ce cas , pour chaque appariement , au choix du patient qui présentait le plus de critères mineurs . Dans le reste des cas ( 39 % ) , plusieurs patients répondaient aux critères et un seul était tiré au sort . - Le choix de la population témoin : l' étude a comparé une population de carcinome basaloïde squameux à une population de carcinome épidermoïde moyennement à bien différencié . Nous ne pouvons donc tirer aucune conclusion vis-à-vis du pronostic comparé aux carcinomes peu différenciés qui ont été d' emblée exclus de l' étude afin d' uniformiser la population témoin . Dans l' idéal , un troisième bras de comparaison contenant une population témoin de carcinome épidermoïde peu différencié devrait compléter l' étude . - Le nombre de témoins appariés par cas : pour augmenter la puissance de l' étude , il aurait fallu disposer de 2 voire 3 patients témoins par cas . Mais nous l' avons vu , le plus souvent un seul patient répondait aux critères d' inclusion avec un certain compromis sur les critères mineurs . Pour ce type d' étude , c' est bien la recherche et la sélection des patients témoins qui demande le plus de travail et de rigueur et ici , l' augmentation du nombre de témoins par cas était donc difficile . - La comparaison des sous-populations de cas et de témoins diminue également la puissance statistique des résultats par les faibles effectifs recueillis . Par exemple , la comparaison de la survie des patients présentant une lésion de l' oropharynx ne se faisait plus que sur l' effectif des 18 patients cas et des 18 patients témoins , ce qui ne permet pas de dégager un intervalle de confiance suffisant . Malgré notre faible effectif d' un point de vue statistique , notre étude comporte le plus grand nombre de carcinomes basaloïdes squameux jusqu'alors décrit dans la littérature . Les résultats statistiques obtenus ne constitue pas une preuve absolue , mais sont des arguments très sérieux pour affirmer le caractère péjoratif du pronostic des BSCC et son indépendance vis-à-vis des autres critères pronostiques . III . Comparaison de nos résultats avec ceux de la littérature : La plus grande série de BSCC publiée est celle de Banks et al. [ 63 ] en 1992 . Elle contenait 40 cas en étude rétrospective clinique et immuno-histochimique . Cette étude a apporté des résultats novateurs sur les analyses immuno-histochimiques pour le diagnostic différentiel des BSCC ( versus le carcinome adénoïde kystique ou le carcinome indifférencié ) . Sur ces 40 patients , 15 ont développé des métastases ( 37 , 5 % ) et la médiane de survie était de 18 mois . Même si cette population de BSCC n' avait pas été appariée , Banks et al. a avancé que « stade par stade , le comportement des BSCC était identique au SCC conventionnels » . Mais cet argument pronostique ne tenait que de l' hypothèse , en l' absence d' arguments statistiques . La plus grande série de BSCC appariée à une population témoin , nous l' avons vu , est celle de Winzenburg et al. [ 69 ] en 1998 . Elle comparait 23 carcinomes basaloïdes squameux avec 23 carcinomes peu différenciés ( PDSC ) . Une différence statistique entre la survie des deux populations était retrouvée avec une survie à 2 ans de 23 , 5 % pour les BSCC contre 53 % pour les PDSC . Même si notre étude ne comporte pas de comparaison avec une population de carcinome épidermoïdes peu différenciés , nous disposons de 3 arguments pour dire que le BSCC a un pronostic plus péjoratif que les SCC quel que soient leurs degrés de différenciation : - tout d' abord les résultats de notre étude , qui montre que les BSCC ont un pronostic plus péjoratif que les SCC moyennement à bien différenciés ; - les études de Winzenburg et al. [ 69 ] et de Moro et al. [ 62 ] pour le poumon en 1994 , qui montrent que les BSCC ont un pronostic plus péjoratif que les SCC peu différenciés ; - les études de la survie des SCC en fonction du degré de différenciation de Bataini et al. [ 45 ] et de Lusinchi et al. [ 61 ] qui démontrent , nous l' avons vu , que le degré de différenciation tumorale n' était pas corrélé positivement à la survie . Notre étude ne nous permet pas affirmer que le BSCC a un pronostic plus péjoratif que tous les SCC ( cela tiendrait du syllogisme ) , mais nous pouvons dire que la présomption est forte . Les autres études comparatives n' ont montré aucune différence statistique significative de survie mais elles souffrent toutes du manque d' effectif ( 10 BSCC pour Erdamar et al. [ 75 ] , 6 BSCC pour Luna et al. [ 68 ] et 17 BSCC pour De Sampio Goes et al. [ 74 ] ) , et parfois d' une méthodologie non adaptée . En effet , De Sampio Goes et al. voulait comparer la survie des BSCC avec celle des SCC peu différenciés et des SCC moyennement à bien différenciés mais il n' a pas inclus : - les patients ayant un BSCC en rechute post-radique ; - les patients présentant une tumeur inopérable ; - les patients ayant des métastases . Il est donc difficile dans ces conditions de montrer la valeur réelle du pronostic des BSCC . Un autre argument de discussion important qu' apporte notre étude , repose sur le pronostic des BSCC en fonction de l' importance du contingent basaloïde dans la tumeur . En effet , pour Winzenburg et al. [ 69 ] , les carcinomes basaloïdes purs ont un meilleur pronostic que les carcinomes basaloïdes non purs . Or , dans notre série , nous montrons que la survie n' est pas modifié en fonction de la teneur en carcinome basaloïde de la tumeur . D' autres auteurs , comme Erisen et al. [ 94 ] retrouvent des résultats identiques mais sur une très petite série . Dans l' ensemble , nos résultats sur le pronostic péjoratif des BSCC des VADS et sur les taux anormalement élevés de décès par métastases vont dans le sens de la majorité des auteurs [ 1 , 5 , 65 , 67 , 69 , 71 , 72 ] . Notre étude , de par son effectif et sa méthodologie , apporte donc les premiers arguments sérieux à la discussion sur le pronostic et l' évolution des BSCC . IV . Hypothèses physiopathologiques : 1 ) Hypothèses sur la carcinogenèse des BSCC : L' histogenèse des carcinomes basaloïdes squameux est inconnue et fait l' objet de plusieurs hypothèses . Tout d' abord , l' ensemble des auteurs est d' accord pour dire que le BSCC est avant tout lié épidémiologiquement à l' alcool et au tabac . Mais ce risque n' est pas forcément lié au caractère basaloïde de la tumeur , il est probablement lié d' abord au caractère carcinomateux . En effet , les auteurs retrouvent dans les populations de BSCC et de SCC les mêmes proportions de non-fumeurs et de non-buveurs , notre étude va également dans ce sens ( 95 % de fumeurs et 80 % de buveurs excessifs réguliers dans chaque groupe ) . Dès la première description des BSCC par Waine et al. [ 1 ] en 1986 , l' auteur évoquait une hypothèse selon laquelle une cellule primitive totipotente pourrait être à l' origine des carcinomes basaloïdes comme des carcinomes épidermoïdes ou des adénocarcinomes . Brambilla et al. [ 4 ] en 1992 affirmait que le carcinome basaloïde présentait les mêmes caractéristiques morphologiques , immunophénotypiques et ultrastructurelles que des cellules totipotentes de réserve ou des cellules basales , qui ont la possibilité de se différencier sur les différentes lignées épidermoïde , glandulaire ou neuro-endocrine . Kleist et al. [ 89 ] en 2004 , a étudié les prévalences de l' human papillomavirus ( HPV ) et de l' herpes simplex virus ( HSV ) dans des populations de BSCC et de SCC . L' auteur retrouve un lien épidémiologique entre le BSCC et la présence d' ADN viral HPV et HPV + HSV . Aucun lien n' est retrouvé entre la présence de ces ADN viraux et la consommation d' alcool et de tabac . On sait depuis les travaux de Werness et al. [ 90 ] et de Dyson et al. [ 91 ] , qu' il existe une association entre les oncoprotéines de l' HPV ( E6 et E7 ) et les protéines de régulation de la croissance cellulaire des cellules hôtes ( p 53 et Rb ) . L' auteur [ 89 ] évoque alors la possibilité pour le HSV d' être un cofacteur d' intégration de l' ADN viral de l' HPV dans la cellule hôte . Le HPV et le HSV seraient alors des facteurs cocarcinogènes . Il développe ainsi l' hypothèse que le SCC serait induit par des facteurs chimiques ( tabac + / - alcool ) et le carcinome basaloïde serait développé à partir de facteurs biologiques par la co-infestation de l' HPV et du HSV . Mais plusieurs études [ 92 , 93 ] ont déjà montré que la séropositivité à l' HSV 1 ou à l' HPV ( surtout pour le sérotype 16 ) étaient des facteurs de risque d' apparition de SCC . Le tabac serait alors un risque surajouté . Les relations entre carcinogenèse du BSCC et co-infestation par l' HPV et l' HSV restent donc de simples liens épidémiologiques . La carcinogenèse des BSCC demeure encore inconnue . 2 ) Radiothérapie et BSCC : Vis-à-vis de la radiothérapie , nous ne disposons que de deux effectifs : les patients en rechute après traitement par radiothérapie , et les patients irradiés en post-opératoire . 2-a Pourquoi le faible effectif de patients traité par radiothérapie exclusive ? La première hypothèse que l' on peut formuler serait que certaines tumeurs traitées par radiothérapie exclusive pouvaient être des BSCC passés inaperçus . En effet , le diagnostic étant réalisé sur des biopsies de 2 à 5 mm , un contingent basaloïde peut échapper à l' analyse histologique . Dans ces cas , le carcinome basaloïde serait stérilisé par la radiothérapie . Il est donc impossible de vérifier cette hypothèse en l' absence de diagnostic initial . La deuxième hypothèse consiste à dire que le BSCC est diagnostiqué plus souvent à un stade T et N élevé , et son traitement relève donc plus de la chirurgie . Cette hypothèse est dans une certaine mesure valable pour notre étude comme nous l' avons déjà vu et la majorité des auteurs va dans ce sens [ 3 , 64 - 68 ] . Mais en l' absence de résultats sur le traitement par radiothérapie exclusive « d' éventuels » BSCC , il est impossible de répondre à cette question . 2-b Pourquoi les patients en rechute après traitement par radiothérapie représentent -ils un effectif aussi important dans l' étude ? Cette sous-population représente en effet pratiquement 1 / 3 de notre effectif de BSCC . La première possibilité serait que , là aussi , le diagnostic de BSCC n' a pas été fait en raison de la simple biopsie . Mais à ce moment là , les BSCC seraient au contraire plus « radiorésistants » et les risques de récidives loco-régionales plus élevés . Cette hypothèse ne peut absolument pas être vérifiée ici . De plus , on s' attendrait dans ces cas là , à avoir une sur-représentation de BSCC purs , ce qui n' est pas le cas puisque 80 % des rechutes se font sous la forme de BSCC contenant 1 / 3 à 2 / 3 de contigent basaloïde . La deuxième possibilité serait l' implication d' une radiothérapie première dans le développement du BSCC . Deux auteurs ont exprimé cette hypothèse [ 92 , 93 ] mais à partir de case-reports seulement . Dans notre série , les patients ont rechuté après une médiane de 14 mois seulement après la radiothérapie contre 24 mois pour les témoins . On ne peut raisonnablement pas penser que la radiothérapie a induit les BSCC , en revanche on peut se demander si le terrain irradié ne facilite pas , lors d' une récidive , le développement d' un BSCC . Les phénomènes physiques tels que l' inflammation chronique pourraient jouer un rôle . Il nous est impossible de tirer des conclusions sur l' association BSCC et terrain irradié . Nous avons déjà montré que la radiothérapie post-opératoire permettait dans certaines conditions un contrôle de la maladie . La radiothérapie doit donc garder sa place privilégiée dans le traitement des BSCC , que ce soit en première intention dans les petites tumeurs ou en complément de la chirurgie pour les lésions évoluées . Ces modalités seront discutées plus loin . 3 ) BSCC et métastases : Nous l' avons vu , les patients traités pour un BSCC présentaient un risque 6 fois plus élevé de développer une ou des métastases . Ce risque semble être lié directement au caractère basaloïde de la tumeur . En effet , l' analyse de toutes les sous-populations de cas ( en T et N , en localisation , et en traitement ) montre que le risque reste toujours supérieur à celui de la population témoin de SCC . D' un point de vue histopathologique , certaines caractéristiques du BSCC peuvent permettre d' élaborer quelques hypothèses sur la propension de ces tumeurs aux métastases . Tout d' abord , l' index mitotique élevé par rapport aux SCC témoigne d' une certaine agressivité . Ensuite l' aspect monomorphe des cellules , petites , et surtout sans ponts d' union , à proximité d' un stroma inflammatoire , laisse prédire que ces cellules peuvent plus facilement passer dans un réseau vasculaire lymphatique ou sanguin proche . Ensuite des études immuno-histochimiques peuvent témoigner d' une certaine agressivité de la tumeur comme l' index de prolifération cellulaire Ki 67 , qui semble surexprimé pour le BSCC [ 65 , 94 ] . Les travaux réalisés par Koide et al. [ 95 ] montrent que les BSCC expriment significativement plus de vascular endothelial growth factor ( VEGF ) et de thymidine phosphorylase ( dThdPase ) que les SCC . Ces facteurs sont considérés comme étant inducteurs d' angiogenèse par les tumeurs . Le VEGF augmente la perméabilité des microvaisseaux et stimule spécifiquement la prolifération des cellules endothéliales de ces vaisseaux . La surexpression du VEGF pourrait donc être associée à un taux élevé de métastases . V. Discussion sur la prise en charge des BSCC : 1 ) Prise en charge diagnostique : Le plus souvent le BSCC a été diagnostiqué sur la pièce opératoire . Chez moins d' un tiers des patients opérés en première intention nous disposions du diagnostic anatomo-pathologique de BSCC avant l' intervention . Il est donc difficile sur cet effectif de discuter un bilan spécifique chez les patients porteurs d' un BSCC pour qui une intervention chirurgicale est programmée . Nous avons vu que la présence d' une adénopathie clinique au moment du diagnostic pouvait aggraver la survie spécifique ( p limite = 0.054 ) mais le taux de métastase chez les patients N0 opérés en première main est tout de même de 25 % ( contre 0 % dans la population témoin ) . Les patients sont d' emblée exposés à un risque de dissémination systémique , d' autant plus s' ils présentent une adénopathie clinique ou radiologique au moment du diagnostic . Nous proposons donc de réaliser en plus du bilan clinique et paraclinique habituel , lorsque le diagnostic de BSCC est établi , une TEP-FDG pour les patients devant bénéficier d' un traitement à visée curative ( chirurgie à visée carcinologique ou radiothérapie exclusive ) afin d' éliminer toute localisation secondaire infra-clinique . Ceci est justifié par le caractère anormalement métastasant de la tumeur et par la sensibilité de l' examen pour dépister les lésions secondaires . 2 ) Prise en charge thérapeutique : 2-a Les indications de chirurgie première : Dans notre série , presque tous les survivants ( 11 sur 13 ) étaient des patients opérés en première main , et 8 ont bénéficié d' une radiothérapie post-opératoire . Ces patients présentaient tous un critère de bon pronostique commun : l' absence d' embole sur pièce opératoire . Il est donc important que la chirurgie soit associée à un curage ganglionnaire uni- ou bilatéral pour pouvoir bénéficier du statut ganglionnaire réel et des caractéristiques de l' éventuel envahissement , comme la présence d' embole ( s ) . Pour ce qui est du traitement complémentaire , la majorité des auteurs considère que le traitement d' un BSCC des VADS doit comporter une radiothérapie post-opératoire [ 65 , 66 , 68 , 70 , 72 , 75 , 96 ] . Nous n' avons aucun recul sur la chimio-radiothérapie post-opératoire puisqu' un seul patient en a bénéficié . Même si celui -ci est vivant , nous ne pouvons pas tirer de conclusion sur les résultats de la chimio-radiothérapie post-opératoire . Mais , nous avons montré que d' une manière générale , le seul critère BSCC était associé à un taux élevé de métastase et un pronostic plus sombre que les SCC . Plusieurs auteurs considèrent également qu' il faut proposer une chimiothérapie concomittante ou adjuvante au traitement par radiothérapie [ 65 , 66 , 68 , 75 , 96 ] en raison du caractère agressif de la tumeur . L' étude de l' EORTC 22931 menée par Barnier et al. [ 32 ] , montre que la chimio-radiothérapie post-opératoire est plus efficace que la radiothérapie post-opératoire dans les stades avancés des tumeurs des VADS . Les auteurs rappellent que Peters et al. [ 97 ] a clairement démontré que les patients présentant un risque élevé de rechute loco-régionale ou de métastase doivent être traités en post-opératoire de manière plus agressive . Les auteurs proposent que soient traités par chimio-radiothérapie post-opératoire , les patients présentant les facteurs de mauvais pronostiques suivant : - Stade T et/ou N élevé ; - Envahissement ganglionnaire à distance des premiers relais ; - Exérèse carcinologique non satisfaisante ; - Rupture capsulaire sur les adénopathies du curage ; - Envahissement périnerveux ; - Présence d' emboles vasculaires . Au vu des résultats de notre étude , nous recommandons que le critère BSCC soit considéré comme un facteur de mauvais pronostique histopathologique à part entière . Les patients opérés pour un carcinome basaloïde squameux des VADS doivent pouvoir bénéficier d' une chimio-radiothérapie post-opératoire systématique et ce , quelles que soient la localisation initiale , le stade TNM et les critères pronostiques histopathologiques retrouvés . 2-b Les indications de radiothérapie première : Notre étude ne comporte pas un effectif suffisant ( n = 3 ) de patients traités par radiothérapie exclusive pour un BSCC diagnostiqué d' emblée , pour pouvoir discuter des résultats . Deux des trois patients sont décédés de façon précoce de causes médicales , et le troisième est décédé de métastase . Nous avons montré que la survie des patients traités pour un BSCC ne dépendait pas du stade T. Il existe même une différence statistique significative de la survie sans rechute entre les populations T1-T2 cas et témoins , au bénéfice de la population témoin . Sur ces arguments pronostiques , nous proposons que soit réalisée , lorsqu' une irradiation exclusive est proposée en traitement de première intention , une chimio-radiothérapie . Ceci dans le but d' obtenir un meilleur contrôle local et un éventuel gain en terme de survie globale . Le caractère basaloïde d' un carcinome épidermoïde ne doit pas changer les indications princeps du traitement des cancers des VADS , qui dépendent avant tout de la localisation , du stade TNM , de l' aspect macroscopique de la tumeur , et de la situation de rechute ou non . Mais ce traitement lorsqu' il est chirurgical , doit pouvoir être consolidé par une chimio-radiothérapie post-opératoire systématique , et lorsqu' une irradiation exclusive est indiquée , qu' elle soit associée à une chimiothérapie concomitante . Nous proposons que ces données soient intégrées au référentiel 2005 des pratiques professionnelles du traitement des cancers de la tête et du cou dans le cadre du réseau de cancérologie de l' Arc Alpin . Les résultats obtenus devront être comparés dans l' avenir avec les résultats de cette série de patients afin d' évaluer les bénéfices en terme de survie et de contrôle loco-régional . 3 ) Bilan et surveillance des BSCC : Le suivi des patients traités pour un cancer des VADS en général ne fait l' objet d' aucune recommandation sur les modalités de surveillance clinique et para-clinique . Habituellement , nous pratiquons une surveillance clinique tous les 3 mois après traitement pendant 1 an pour espacer progressivement le rythme de surveillance à 1 fois par an à 5 ans . Nous faisons réaliser également une radiographie pulmonaire tous les ans . Mais nous savons que la population de patients traités pour un BSCC est exposée à un risque important de développer des métastases , et ce , précocement . Certains auteurs ont discuté de l' intérêt d' une surveillance clinico-radiologique rapprochée par la réalisation de TDM cervico-faciales et thoraciques ou de TEP-FDG systématiques [ 98 ] , et ont montré qu' un certain nombre de lésions secondaires infra-cliniques était ainsi dépisté . Dans notre série , la plupart des patients qui ont développé des métastases a été diagnostiqué à l' occasion d' une complication médicale en rapport avec ces lésions secondaires . Les principales complications médicales étaient l' altération de l' état général , les pleurésies , les pneumopathies et les douleurs osseuses . Seuls 3 patients ont vu leurs lésions secondaires diagnostiquées sur le suivi systématique . Or , sur les 22 patients qui ont développé des métastases , seule une dizaine a bénéficié d' une surveillance stricte tous les 3 mois avec radiologie pulmonaire systématique . Les autres patients ont été suivis mais de façon plus irrégulière . Certains patients n' ayant été vus qu' une seule fois après la fin du traitement , ont été revus plusieurs mois après , à l' occasion d' une complication médicale . Tous les patients en situation de récidive loco-régionale et générale dans notre série , ont été traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie palliative . Aucun patient ne s' est vu proposer un traitement à visée curative et aucun n' a survécu à la récidive . Il nous semble donc inapproprié de demander des examens d' imagerie tels que la TDM ou la TEP-FDG de façon systématique en l' absence de projet thérapeutique curatif à la clé . En revanche , ceux -ci peuvent être prescrits , s' il peuvent aider à établir le diagnostic de lésion ( s ) secondaire ( s ) lorsque l' interrogatoire , l' examen clinique ou une complication médicale font évoquer une rechute loco-régionale ou à distance . Ces examens doivent toujours s' intégrer dans une démarche diagnostique logique , lorsque les examens complémentaires de première intention ( radiographie pulmonaire ou échographie abdominale par exemple ) ne peuvent pas apporter d' arguments suffisants pour le diagnostic . La surveillance des patients traités pour un BSCC des VADS doit donc répondre à une démarche logique clinicienne . Nous recommandons simplement d' insister sur la nécessité d' un suivi régulier clinique , tous les 3 mois , et radiologique par un cliché thoracique systématique tous les 6 mois , pendant les deux premières années , pour espacer ensuite les contrôles . Les autres examens para-cliniques devront être demandés et orientés sur des arguments cliniques . La découverte d' une récidive pourra alors être prise en charge de façon adaptée ( traitement médical , chimiothérapie , radiothérapie à visée antalgique ) mais pratiquement toujours dans une optique de confort et d' accompagnement . CONCLUSIONS LE CARCINOME BASALOÏDE SQUAMEUX DES VOIES AERO-DIGESTIVES SUPERIEURES : EVOLUTION ET PRONOSTIC . Thèse soutenue publiquement par Edouard SORIANO le 17 décembre 2004 . CONCLUSIONS Il y a moins de vingt ans , Waine et al. , décrivait une forme atypique de carcinome touchant la muqueuse des VADS , le carcinome basaloïde squameux ( basaloïd squamous cell carcinoma en anglais , ou BSCC ) . D' emblée cette nouvelle entité histologique semblait avoir un mode évolutif différent avec des taux de métastases élevés , une difficulté de contrôle loco-régional et un pronostic moins favorable que les carcinomes épidermoïdes . De nombreuses études sont venues confirmer ces hypothèses et d' autres remettent en question le caractère péjoratif du pronostic des BSCC . Mais les études cliniques sont très limitées par leurs faibles effectifs et sont toutes rétrospectives . D' un point de vue histopathologique , la tumeur se présente sous la forme de massifs pleins à contours arrondis ou polycycliques faits de petites cellules monomorphes disposées en palissade à la périphérie des lobules . Les cellules présentent un rapport nucléo-cytoplasmique élevé et des noyaux hyperchromatiques non nucléolés . De nombreuses figures mitotiques sont présentes . On ne met pas en évidence de ponts d' union entre les cellules . Ces lobules peuvent être centrés par des foyers de nécrose de type comédonienne . Au sein de la tumeur cohabitent des plages de carcinome basaloïde et de carcinome épidermoïde plus ou moins bien différencié , en pourcentage variable . Les analyses immuno-histochimiques sont utiles pour éliminer un carcinome neuro-endocrine mais pas un carcinome adénoïde kystique . Le diagnostic de BSCC repose sur un faisceau d' arguments cliniques , histopathologiques et immuno-histochimiques . Pour étudier le pronostic et l' évolution des patients atteints de carcinome basaloïde squameux ( BSCC ) , nous avons effectué une étude d' observation cas-témoins à partir d' une population de 49 patients traité au CHU de Grenoble pour un BSCC . Ces patients ont été comparés avec une population témoin ayant reçu le même traitement pour un carcinome épidermoïde moyennement à bien différencié ( SCC ) de même localisation et de même stade . Nous avons tenté de déterminer si le BSCC est un facteur histologique pronostique à part entière , et quelle était l' évolution clinique de ces patients . La comparaison de la survie entre ces deux populations montre qu' il existe une différence statistique de survie globale , de survie spécifique et de survie sans rechute , au bénéfice de la population témoin ( p - 0.05 ) , alors qu' elle présentait initialement les mêmes critères pronostiques péjoratifs . La médiane de survie globale est de 25 mois , contre 65 pour la population témoin . Dans notre série , les rechutes loco-régionales ne sont pas plus fréquentes que dans la population témoin , mais nous obtenons un taux de décès par métastase 6 fois supérieur à celui de la population témoin ( p - 0 , 001 ) . Un patient sur deux a développé une ou des métastase ( s ) , et presque deux-tiers des décès leur sont imputés . La médiane d' apparition des métastases est de 12 mois seulement . Il apparaît dans notre étude que le BSCC est un facteur histopathologique pronostique défavorable , indépendant de la localisation , du stade T , du statut de rechute ou non , des critères pronostiques anatomo-pathologiques , et enfin , de l' importance du contingent basaloïde de la tumeur . Au vu de ces résultats , nous recommandons que le BSCC soit considéré comme un facteur histopathologique de mauvais pronostique à part entière . Lorsque le diagnostic de BSCC est établi à l' occasion du bilan initial , nous proposons de compléter le bilan par une TEP-FDG avant tout traitement à visée curative , afin d' éliminer la possibilité de lésions métastatiques infra-cliniques . Si le critère basaloïde de la tumeur ne change pas les indications princeps du traitement des cancers des VADS , il doit être en revanche un argument suffisant pour la réalisation d' une chimio-radiothérapie systématique post-opératoire . Lorsqu' une indication de radiothérapie exclusive est posée , nous proposons qu' elle soit associée à une chimiothérapie concomitante . Enfin , le suivi des patients devra être régulier , basé sur l' examen clinique et la radiographie pulmonaire systématique . La surveillance paraclinique de ces patients à risque doit s' intégrer dans une démarche logique sans multiplier les examens d' imageries ( TDM ou TEP-FDG ) en l' absence d' arguments cliniques ou radiologiques , car malheureusement , le diagnostic de récidive sur le mode métastatique , aussi précoce soit -il , conduit exceptionnellement à un traitement curatif . Vu et permis d' imprimer , Grenoble , le 15 novembre 2004 . Le Doyen , J.L . DEBRU Le Président de thèse , Professeur E. REYT BIBLIOGRAPHIE 1 . Wain SL , Kier R , Vollmer RT , Bossen EH . Basaloid-squamous carcinoma of the tongue , hypopharynx , and larynx : report of 10 cases . Hum Pathol 1986 Nov ; 17 ( 11 ) : 1158 - 66 . 2 . François D. 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ANNEXES Annexe 1 : Population cas de BSCC Annexe 2 : Population témoin de SCC Annexe 3 : Localisations TNM et traitements des BSCC Annexe 4 : Evolutions et causes de décès des sous-populations de BSCC Annexe 5 : Classification OMS des tumeurs des VADS Histological typing of tumors of the upper respiratory tract and ear ( WHO , K . Shanmugaratnam ) . Larynx , Hypopharynx and trachea 1 . Epithelial Tumours and Precancerous Lesions a . Benign i . Papilloma ii . Papillomatosis iii . Pleomorphic adenoma iv . Basal cell adenoma b . Dysplasia and Carcinoma In Situ i . Squamous cell dysplasia ii . Mild dysplasia iii . Moderate dysplasia iv . Severe dysplasia v. Carcinoma in situ c . Malignant i . Squamous cell carcinoma ii . Verrucous squamous cell carcinoma iii . Spindle cell carcinoma iv . Adenoid squamous cell carcinoma v. Basaloid squamous cell carcinoma vi . Adenocarcinoma vii . Acinic cell carcinoma viii . Mucoepidermoid carcinoma ix . Adenoid cystic carcinoma x . Carcinoma in pleomorphic adenoma xi . Epithelial-myoepithelial carcinoma xii . Clear cell carcinoma xiii . Adenosquamous carcinoma xiv . Giant cell carcinoma xv . Salivary duct carcinoma xvi . Carcinoid tumour xvii . Atypical carcinoid tumour xviii . Small cell carcinoma xix . Lymphoepithelial carcinoma 2 . Soft Tissue Tumours a . Benign i . Aggressive fibromatosis ii . Myxoma iii . Fibrous histiocytoma iv . Lipoma v. Leiomyoma vi . Rhabdomyoma vii . Haemangioma viii . Haemangiopericytoma ix . Lymphangioma x . Neurolemmoma xi . Neurofibroma xii . Granular cell tumour xiii . Paraganglioma b . Malignant i . Fibrosarcoma ii . Malignant fibrous histiocytoma iii . Liposarcoma iv . Leiomyosarcoma v. Rhabdomyosarcoma vi . Angiosarcoma vii . Kaposi sarcoma viii . Malignant haemangiopericytoma ix . Malignant nerve sheath tumour x . Alveolar soft part sarcoma xi . Synovial sarcoma xii . Ewing sarcoma 3 . Tumors of Bones and Cartilages a . Begnin i . Chondroma b . Malignant i . Chondrosarcoma ii . Osteosarcoma 4 . Malignant Lymphomas 5 . Miscellaneous Tumours a . Begnin i . Mature teratoma b . Malignant i . Malignant melanoma ii . Malignant germ cell tumours 6 . Secondary Tumours 7 . Unclassified Tumours 8 . Tumour-like Lesions a . Cysts b . Hamartoma c . Heterotopic thyroid tissue d . Vocal cord nodule and polype e . Fibro-inflammatory pseudotumour f . Infective granulomas g . Wegener granulomatosis h . Pseudoepitheliomatous hyperplasia i . Squamous cell hyperplasia j . Keratosis k . Necrotizing sialometaplasia l . Oncocytic metaplasia and hyperplasia m . Granuloma pyogenicum n . Intubation granuloma and Contact ulcer o . Elastic cartilage metaplasia p. Tracheopathia osteochondroplastica q . Relapsing polychondritis r . Aneurysmal bone cyst s . Lymphoid hyperplasia t. Plasma cell granuloma u . Malakoplakia v. Langherans cell histiocytosis w . Rosai-Dorfman disease x . Amyloid deposits y . Gouty tophi z . Lipoid proteinosis Annexe 6 : De l' intérêt d' informer le public . TABLE DES MATIERES SOMMAIRE LISTE DES ABREVIATIONS LISTE DES TABLEAUX LISTE DES FIGURES INTRODUCTION DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES ACTUALITES SUR LES TUMEURS DES VOIES AERO-DIGESTIVES SUPERIEURES I. Epidémiologie 1 ) Fréquence : 2 ) Facteurs de risque : 3 ) Les lésions précancéreuses : II . Modalités d' extension des cancers des VADS 1 ) Histoire naturelle des cancers des VADS 2 ) L' oropharynx : 3 ) L' hypopharynx : 4 ) Le rhinopharynx ( ou cavum ) : 5 ) Le larynx : III . Anatomo-pathologie 1 ) Les tumeurs malignes épithéliales : 1-a Le carcinome in situ : 1-b Le carcinome épidermoïde ( ou malpighien ) : 1-c Le carcinome adénoïde kystique : 1-d Le carcinome basaloïde squameux : 1-e Les autres tumeurs malignes épithéliales : 2 ) Les tumeurs malignes non épithéliales : IV . Diagnostic 1 ) Circonstances de découverte : 2 ) Diagnostic positif : 2-a Bilan clinique : 2-b Bilan endoscopique : 2-c Bilan d' imagerie : 2-d Place de la TEP-FDG : 2-e Autres examens : V. Classifications TNM 1 ) Classification T pour l' oropharynx et la cavité buccale : 2 ) Classification T pour l' hypopharynx : 3 ) Classification T pour le larynx : 4 ) Classification T pour le rhinopharynx : 5 ) Classification N et M : VI . Actualités sur les principes thérapeutiques : 1 ) Chimiothérapie : 2 ) Radiothérapie : 2-a Résultats de la radiothérapie externe : 2-b Résultats de la chimio-radiothérapie : 2-c Nouvelles perspectives : 3 ) Chirurgie : ETUDE DES FACTEURS PRONOSTIQUES I. Facteurs cliniques : 1 ) Terrain : 2 ) Siège de la tumeur : 3 ) Taille et extension de la tumeur : 4 ) Aspect macroscopique de la tumeur : 5 ) Extension ganglionnaire clinique : II . Facteurs histologiques : 1 ) Epaisseur de la tumeur : 2 ) Extension de la tumeur : 3 ) Différenciation tumorale : 4 ) Le carcinome basaloïde squameux : 5 ) Rupture capsulaire : 6 ) Territoires ganglionnaires envahis : 7 ) Nombre de sites ganglionnaires envahis : III . Facteurs liés au traitement : 1 ) Traitement chirurgical : 2 ) Radiothérapie : IV . Facteurs en cours d' évaluation : 1 ) Facteurs histologiques : 2 ) Facteurs génétiques : ETUDE CLINIQUE MATERIELS ET METHODES I. Objectifs de l' étude : II . Populations étudiés 1 ) Critères d' inclusion 1-a Patients cas : 1-b Patients témoins : 2 ) Critères d' exclusion III . Définition histopathologique du carcinome basaloïde squameux : IV . Recensement des données : 1 ) Recensement des patients cas : 2 ) Recensement des patients témoins : 3 ) Grilles de recueil des données : V. Analyse des données : RESULTATS I. Caractéristiques des populations : II . Caractéristiques des lésions tumorales : III . Caractéristiques des prises en charges thérapeutiques : 1 ) Oropharynx et cavité buccale : 2 ) Hypopharynx : 3 ) Larynx : 4 ) Autres localisations : IV . Résultats de l' évolution et de la survie des populations : 1 ) Evolution et survie des populations cas et témoins : 1-a Survie globale : 1-b Survie spécifique : 1-c Survie sans rechute : 2 ) Evolution et survie des populations en fonction de la localisation anatomique : 2-a Oropharynx et cavité buccale : 2-b Hypopharynx : 2-c Larynx : 2-d Survie comparée par localisation anatomique : 3 ) Evolution et survie des populations en fonction du stade T : 3-a Evolution et survie des populations T1 et T2 : 3-b Evolution et survie des populations T3-T4 : 3-c Survie comparée des T1-T2 et T3-T4 : 4 ) Evolution et survie des populations en fonction du stade N : 4-a Evolution et survie des populations N0 : 4-b Evolution et survie des populations N1 à N3 : 4-c Survie comparée des populations N0 et N1-N3 : 5 ) Evolution et survie des populations opérées en rechute ou en première intention : 5-a Evolution et survie des populations opérées en rechute : 5-b Evolution et survie des populations traitées par chirurgie première : 5-c Survie comparée des patients opérés en rechute et des patients traités par chirurgie première : 6 ) Evolution et survie des populations en fonction des critères pronostiques anatomo-pathologiques : 6-a Survie selon le caractère macroscopique de la tumeur : 6-b Evolution et survie des populations en fonction de l' exérèse chirurgicale carcinologique : 6-c Survie des populations en fonction de la présence d' emboles tumoraux sur la pièce opératoire : 7 ) Evolution et survie des populations en fonction du contingent de carcinome basaloïde dans la tumeur : V. Etude des facteurs pronostiques dans la population de BSCC survivants : DISCUSSION I. Intérêts et implications des résultats : 1 ) Le pronostic des BSCC : 2 ) Evolution des BSCC : 3 ) Les survivants : 4 ) Les modalités thérapeutiques : II . Critiques de l' étude : III . Comparaison de nos résultats avec ceux de la littérature : IV . Hypothèses physiopathologiques : 1 ) Hypothèses sur la carcinogenèse des BSCC : 2 ) Radiothérapie et BSCC : 2-a Pourquoi le faible effectif de patients traité par radiothérapie exclusive ? 2-b Pourquoi les patients en rechute après traitement par radiothérapie représentent -ils un effectif aussi important dans l' étude ? 3 ) BSCC et métastases : V. Discussion sur la prise en charge des BSCC : 1 ) Prise en charge diagnostique : 2 ) Prise en charge thérapeutique : 2-a Les indications de chirurgie première : 2-b Les indications de radiothérapie première : 3 ) Bilan et surveillance des BSCC : CONCLUSIONS BIBLIOGRAPHIE ANNEXES TABLE DES MATIERES SERMENT D' HIPPOCRATE En présence des Maîtres de cette Faculté , de mes chers condisciples et devant l' effigie d' HIPPOCRATE , je promets et je jure d' être fidèle aux lois de l' honneur et de la probité dans l' exercice de la médecine . Je donnerai mes soins gratuitement à l' indigent et n' exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail . Je ne participerai à aucun partage clandestin d' honoraires . Admis dans l' intimité des maisons , mes yeux n' y verront point ce qui s' y passe ; ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les moeurs , ni à favoriser le crime . Je ne permettrai pas que des considérations de religion , de nation , de race , de parti ou de classe sociale viennent s' interposer entre mon devoir et mon patient . Je garderai le respect absolu de la vie humaine . Même sous la menace , je n' admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l' humanité . Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres , je rendrai à leurs enfants l' instruction que j' ai reçue de leurs pères . Que les hommes m' accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses . Que je sois couvert d' opprobre et méprisé de mes confrères si j' y manque .